エックスフォージ（バルサルタン・アムロジピン）の作用機序と副作用

今回は高血圧治療薬のエックスフォージについて解説します。

エックスフォージとは？

 

商品名	一般名	分類
DIOVAN：ディオバン	Valsartan（バルサルタン）	ARB
Norvasc（ノルバスク）、Amlodin（アムロジン）	Amlodipine（アムロジピン）	カルシウム拮抗薬

エックスフォージは上記2剤の合剤になります。名前の由来ですが、｢Extra｣から”EX”、「鍛造する」を意味する“FORGE”、バルサルタンとアムロジピンを配合した強力な降圧作用を持つ薬剤ということで、両者を組み合わせEXFORGE：エックスフォージと命名されています。

 

主な作用は以下の2つです。

・アンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合するのを邪魔することで血圧を下げる
・血管の平滑筋細胞の中にカルシウムイオンが入るのを邪魔して血管を拡げることで、血圧を下げる

 

それではまず高血圧について解説していきます。

高血圧とは？

 

まず血圧についてお話します。血圧とは血（液）が血管の内側の壁を押す圧力の事です。

 

一時的に血管に強い圧がかかる位なら問題にはなりません。しかし過度の圧力がかかる状態が長い間放置されると血管壁が圧力に抵抗して厚くなっていきます。つまり血管内が狭くなります。

 

すると更に圧がかかりやすくなり、血管が痛みます。そこにコレステロールなどが加わると更に血管壁が厚くなり、ますます血管内が狭くなります。

 

その結果血管が疲弊して弾力性がなくなることで硬くなり、またもろくなっていきます。これが動脈硬化です。

 

高血圧は自覚症状に乏しいため、気付いた時にはかなり動脈硬化が進行していることもあります。これがサイレントキラーと言われる所以です。

 

動脈硬化が進行すると血液の流れが悪くなることで血の塊、いわゆる血栓ができやすくなります。これが心臓の血管で起こると心筋梗塞、脳の血管で起こると脳梗塞を引き起こします。

 

またこの動脈硬化は腎臓にも悪影響を及ぼします。動脈硬化により腎臓の血管が狭くなると、体に不要な老廃物をろ過する機能が低下してしまいます。

 

また狭くなった腎臓の血管の血液の流れが悪くなると狭くなった先の部分の血圧が低下します。

 

すると腎臓は『血圧が低い！早く上げなければ！』と勘違いしてしまい、レニンと呼ばれる酵素を多く出すようになります。

 

作用機序の部分でお話しますが、レニンは血圧を上げる原因となる物質を作り出しますので更に高血圧が進行する。本当に悪循環を作り出してしまうのです。

 

症状がないからと高血圧を侮ってはいけません！今までお話したような合併症を予防するためにも、血圧は適正に管理する必要があります。

エックスフォージの作用機序と特徴

バルサルタンの作用機序

まず以下の図を見て下さい。

キニン・カリクレイン系とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系のまとめになります。いずれも血圧や水、電解質を調節するシステムだと思って頂ければと思います。

 

先ほどお話したレニンですが、腎臓の傍糸球体細胞という部分から分泌されます。レニンはアンジオテンシノーゲンという物質をアンジオテンシンⅠという物資に変換する酵素です。

 

アンジオテンシンⅠは次にACE（アンジオテンシン変換酵素）によりアンジオテンシンⅡという物質に変換されます。この反応にはキマーゼという酵素も関与しています。

 

そしてアンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合すると、血管平滑筋収縮、Na再吸収、アルドステロンの分泌が促され、血圧が上昇します。一方、AT2受容体に結合すると、血管平滑筋が弛緩したり、Na排泄が促されます。つまり血圧が下がります。

 

ここで多くの方は「だったらAT2受容体にだけ結合すればいいんじゃない？」こう考えるかと思います。

 

そこでバルサルタンの登場です。

 

バルサルタンはAT1 受容体に結合します。するとアンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合できなくなります。その結果血管平滑筋の収縮などが抑えられ血圧が下がるのです。

 

更にバルサルタンは腎保護作用があることがわかっています。腎臓の糸球体に入る血管を輸入細動脈、糸球体から出て行く血管を輸出細動脈と呼びますが、バルサルタンは両者を拡張する作用を持ちます。

 

これにより腎臓の糸球体の血圧（糸球体内圧）が低下し、腎臓を保護する効果が期待できるのです。

 

また心保護作用もあります。バルサルタンは血管の拡張と体液量の減少により、前負荷と後負荷を軽減する作用を持ちます。これにより心臓の負担が軽くなり、心肥大抑制効果が期待できるのです。

アムロジピンの作用機序

血管は平滑筋と呼ばれる筋肉からなり、その筋肉が収縮すると血圧が上がり、伸びると血管が拡がることで血圧が下がります。

 

この血管平滑筋の収縮、拡張に関与しているのがカルシウムイオンです。平滑筋細胞にはカルシウムイオンの出入口であるカルシウムイオンチャネルという部分があります。

 

細胞内にカルシウムイオンが入ると血管が収縮し血圧が上がる。だったらカルシウムイオンが細胞内に入らないようにしてあげればいいですよね？

 

そこでアムロジピンの登場です。

 

アムロジピンはカルシウムイオンチャネルに結合し、カルシウムイオンが細胞内に入るのを邪魔します。これにより血管の収縮が抑えられ血圧が下がるのです。心臓の血管も拡張するため狭心症に対しても処方されます。

 

アムロジピンは半減期が約36時間と長く持続性があるため、1日1回の服用で済みます。また反射性頻脈が少ないのもアムロジピンの特徴の1つとなっています。

エックスフォージの副作用

バルサルタンの副作用

主な副作用はめまい、頭痛、腎機能障害、高カリウム血症、血管（性）浮腫など。高カリウム血症はアルドステロンの分泌が減少する事により起こります。

 

アルドステロンは副腎皮質で作られるホルモンで、腎臓でナトリウムの再吸収、カリウムの排泄を促す作用を持ちます。これがバルサルタンにより抑えられますのでカリウムの量が増えるのです。

 

続いて血管（性）浮腫。これも注意が必要です。原因はハッキリしていません。症状としてはのど、舌、唇、皮膚などがいきなり腫れてしまうなどがあります。

 

特にのどが腫れると呼吸ができなくなる可能性がありますので、ちょっとでも違和感を感じたら病院を受診するようにしましょう。

アムロジピンの副作用

主な副作用はめまい、ふらつき、頭痛、動悸、ほてり、顔面紅潮など。これらは血管の拡張により引き起こされます。他に便秘、浮腫（むくみ）、歯肉肥厚などが現れる場合もあります。

 

歯肉肥厚の発生機序について簡単に説明しておきましょう。

 

アムロジピンによりカルシウムイオンの細胞内流入が邪魔されると、歯肉の線維芽細胞でコラーゲンの分解が邪魔されてしまい、歯肉が増殖して腫れてしまいます。これが歯肉肥厚です。歯肉肥厚は口の中を清潔に保つことで多少は予防することができます。

エックスフォージの注意事項

 

エックスフォージは妊婦又は妊娠している可能性のある方には禁忌となっています。理由として妊婦の羊水が減少したり、妊娠期間、分娩時間の延長、胎児の奇形・死亡の可能性があるからです。

 

もう一点、糖尿病患者様には併用禁忌の薬剤があります。それはラジレス（一般名：アリスキレン）です。両者の併用により血圧が下がり過ぎたり、腎機能低下、高カリウム血症などの有害事象が出やすくなるためです。

 

またアムロジピンは肝臓の代謝酵素CYP3A4で代謝されるのですが、グレープフルーツやスウィーティー、ザボンなど一部の柑橘系に含まれるフラノクマリンという成分に注意が必要です。

 

フラノクマリンは肝臓の代謝酵素CYP3A4の働きを邪魔する作用を持ちます。つまり服用中にグレープフルーツ等を摂取すると血中濃度が上昇し、血圧が下がり過ぎる可能性があるのです。

 

アムロジピンはカルシウム拮抗薬の中ではグレープフルーツ等の影響を受けにくいと言われていますが、グレープフルーツが原因と疑われる症例も報告されているため注意が必要となります。

 

エックスフォージ服用中も可能ならばグレープフルーツやスウィーティー等（ジュース含む）は摂取しないようにしましょう。仮にこれらを摂取した場合、酵素の働きが復活するには3～4日程度かかります。

 

ちなみにレモンやバレンシアオレンジ、温州みかん、かぼすにはフラノクマリンは含まれていないとされています。日常的に柑橘系を食べている方はこちらで我慢して下さいね。

 

それではエックスフォージについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。