レクサプロ（エスシタロプラム）の作用機序と副作用～アロステリック作用とは？

今回は選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるレクサプロについてお話します。

レクサプロとは？

 

レクサプロは1989年にデンマークで承認された抗うつ薬シタロプラムの光学異性体になります。

 

それでは光学異性体について簡単に説明しましょう。まず構造が左右対称に鏡写しになっていることを鏡像関係といいます。光学異性体とはこの対称となる立体構造を持つ化合物のことをいいます。

 

通常ある物質が合成される時には鏡像関係にある2つの物質が同じ量だけ混ざったものができます。ちなみにこれをラセミ体といいます。

 

シタロプラムの場合でお話すると、片方（R体）は抗うつ作用を弱める作用があり、もう一方（S体）が抗うつ作用を持っている事がわかりました。だったら「S体だけ飲めばいい」って思いますよね。実はその抜き出したS体がレクサプロなのです。

 

それでは名前の由来にいきます。

 

シタロプラムのアメリカでの販売名は”CELEXA”。またうつ病治療の新しいステージへの前進という事でPROCEEDは英語で”進む”。

 

前者の後半”LEXA”、後者の先頭”PRO”。この２つを組み合わせてLEXAPRO：レクサプロと命名されました。一般名はエスシタロプラムです。

 

レクサプロの作用を簡単にお話すると『脳内のセロトニンの量を増やすことで、神経の伝達がスムーズになり、うつ病の症状が改善する。』となります。

 

それではまずうつ病が発症するメカニズム、モノアミン仮説と受容体仮説についてお話していきましょう。

うつ病発症のメカニズム

 

ここではモノアミン仮説と受容体仮説についてお話していきますが、仮説はこれ以外にもあると考えられており、うつ病発症の原因は未だ完全に解明されていないのが実情です。

 

ただ抗うつ薬の作用機序を説明するときにこれらの仮説を用いるのがわかりやすいので、今回はこの２つについて解説していきます。

モノアミン仮説

うつ病の患者様は脳内の神経伝達物質、セロトニンとノルアドレナリンが不足していると言われています。これらを（ドパミンを含めてまとめて）モノアミンといいます。

 

モノアミンが減少することによりやる気がでない、眠れないなどの症状が現れるという考え方をモノアミン仮説といいます。

■うつ病の代表的症状

精神症状	身体症状
やる気が出ない	ぐっすり眠れない
興味がもてない、楽しめない	食欲減退、体重減少
何をするにもおっくうになる	何を食べても美味しくない
イライラする	首や肩がこる、頭痛がとれない
ボーっとして集中力が低下する	体がだるい
消えてなくなりたくなる	性欲が落ちる

うつ病の代表的な症状をまとめました。これ以外にも症状がありますし、食欲についても逆に増えて体重が増加する方もいます。

 

次に情報の伝達の仕組みをみていきましょう。

 

神経細胞の末端はシナプスと呼ばれる構造を持ちます。神経細胞同士はくっついておらず、数万分の1mm程度離れており、この隙間をシナプス間隙といいます。

 

そして情報を伝達する側のシナプスを前シナプス、情報を受け取る側のシナプスを後シナプスといいます。前シナプスからモノアミンがシナプス間隙に放出され、それが後シナプスに到達し受容体と結合することで情報が伝達されます。

 

モノアミンは情報の伝達を終えると、前シナプスにあるモノアミントランスポーターにより取り込まれ再利用されます。

 

抗うつ薬は基本的にモノアミンを増やす事で効果を発揮します。ただ服用しても効果が発現するまである程度（数週間）の時間がかかります。

 

なぜ薬によりモノアミンが増えてもすぐに効果が現れないのでしょうか？これはモノアミン仮説だけでは説明がつきません。そこでもう一つの仮説が考えられています。それが受容体仮説です。

受容体仮説

受容体は後シナプスにあるモノアミンのいわゆる受け皿です。モノアミンが減少すると情報がスムーズに伝達されなくなります。

 

そこで後シナプスは少ないモノアミンを確実に捕まえようと受容体の数を増やすという荒業を繰り出します。これをアップレギュレーションといいます。

 

ただこれにより後シナプスが過剰に刺激される事で混乱し、うつ病を発症するという説が受容体仮説です。

 

抗うつ薬の服用を続けることでモノアミンの量が増えると、後シナプスは「これだけモノアミンの量が増えればもう大丈夫だろう」と徐々に受容体の数を減らします。これをダウンレギュレーションといいます。

 

モノアミンが増える事、ダウンレギュレーションが起こる事。この２つにより情報伝達の流れが正常に近い状態になるまでには時間を要します。これが抗うつ薬の作用発現に時間がかかる理由です。

レクサプロの作用機序と特徴

 

レクサプロは前シナプスにあるモノアミントランスポーター、中でもセロトニントランスポーターに選択的に作用し、セロトニンの再取り込みを邪魔します。

 

その結果、シナプス間隙のセロトニンの量が増えることで情報の伝達がスムーズになり、うつの症状が改善します。

 

この作用からレクサプロは選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI：SelectiveSerotonin Reuptake Inhibitor）と呼ばれます。

 

ただレクサプロは他のSSRIと違いもう一つの作用、アロステリック作用を持ち合わせています。

 

セロトニントランスポーターには通常SSRIが結合するプライマリーサイトともう一つアロステリックサイトという部分が存在します。レクサプロはアロステリックサイトにも結合します。

 

これが具体的にどのような作用なのかと言いますと、レクサプロが結合することでセロトニントランスポーターの構造が変化し、レクサプロが長時間結合できるようになるのです。これをアロステリック作用といいます。

 

半減期は約25～28時間と長いですが、アロステリック作用によりそれ以上脳内で作用し続ける事ができます。1日1回の服用で済む上、中止した際の離脱症状も他剤と比較して出にくいとされているのはこれが理由ですね。

 

またレクサプロはセロトニントランスポーターの選択性がSSRIの中で一番高いです。つまり一番セロトニンの再取り込みを邪魔する作用が強いという事になります。

 

理論上一番効果が強く、副作用が少ないと考えられますが、やはり個人差がありますので参考程度にして下さい。三環系や四環系の抗うつ薬で見られた便秘や口渇、排尿困難などの抗コリン作用も少ないですがみられます。

 

また他のSSRIは少量から開始して通常用量まで増量するという投与方法ですが、レクサプロは開始用量の10mgが通常用量となります（20mgまで増量可）。更に即効性があり1週間程度で効果が現れるとされています。

レクサプロの副作用

 

まずは嘔気、嘔吐、下痢などの消化器系副作用。これは服用開始初期や増量した時にみられることがあり、セロトニン受容体が刺激されることで起こると言われています。

 

１～２週間程度で治まることが多いです。ただ症状が強い場合はガスモチンなどの胃腸運動改善薬を併用することもあります。我慢せずに主治医に相談しましょう。

 

続いてアクチベーション・シンドローム。これはセロトニン５HT-2受容体が刺激されることでイライラしたり、攻撃的になったり、不安、不眠といったような症状が出現するものです。

 

衝動性も強いため、このような症状が出現した場合は医療機関を受診しましょう。特に若い方（24歳以下）は注意が必要です。ソラナックスなどのベンゾジアゼピン系の抗不安薬などとの併用で症状改善が期待できます。

レクサプロの相互作用

 

統合失調症や子供自閉症に用いられるオーラップ（ピモジド）、モノアミンを分解するモノアミン酸化酵素（以下MAO）の働きを邪魔するMAO阻害薬であるエフピー（セレギリン）とは併用禁忌です。※（）内は一般名です。

 

レクサプロは機序は不明ながら、オーラップと併用するとオーラップの血中濃度が上昇し不整脈を誘発する可能性があります。

 

レクサプロは弱いながらも肝薬物代謝酵素CYP2D6を阻害する事がわかっています。

 

オーラップは主にCYP3A4で代謝されるのですが、CYP2D6も関与することがわかっています。オーラップの血中濃度上昇という事を考えるとパキシルやルボックス同様CYP2D6の阻害によるのかもしれません。

 

またレクサプロの服用により脳内セロトニンの量が増えます。エフピーによりセロトニンの分解を邪魔してしまうと、脳内のセロトニンの量が異常に増えてしまう事があります。

 

これにより不安な気持ちになったり、イライラしたり、興奮、震え、体が固くなる、発熱、動悸などの症状が現れるセロトニン症候群が出現する可能性があります。お薬手帳は忘れずに医師、薬剤師に見せて下さいね。

レクサプロの注意事項

自己判断で中止しないこと

目立った効果が見られなくても、吐き気がみられても自己判断で中止しないことですね。先ほどもお話しましたが、レクサプロは他剤と比較して効果発現は早いものの、それでも1週間はかかります。

 

ただこの記事をお読み頂いた方はご理解頂けるはずです。効果発現に時間がかかる理由や吐き気などの副作用も他のお薬で症状を軽くする事ができます。必ず自己判断ではなく、医師に指示を仰ぎましょう。

医師が止めていいと言うまでは継続して服用すること

また症状が良くなっても医師が止めていいと言うまでは継続して服用するようにして下さい。いきなり中止すると吐き気や下痢、頭痛、不眠、不安などの症状が出てくる可能性があるからです。ちなみにこれを離脱症状といいます。

 

レクサプロは離脱症状が出にくいとされていますが、ゼロではありませんので注意が必要です。そのため中止するときは徐々に量を減らしていきます。※10mgを服用している方はそのまま中止するケースもあるかと思われます。

余裕を持って医療機関を受診すること

実際飲む時に「薬がない！」なんてことがないように余裕を持って定期的に医療機関を受診するようにしましょう。仕事やアルバイトなどで忙しい時などは注意して下さいね。

 

それではレクサプロについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。