今回は脂質異常症の治療薬でHMG-CoA還元酵素阻害剤、いわゆるスタチン系の「クレストール」についてお話します。
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クレストールとは？
それでは名前の由来からいきましょう。英語でCrestは波頭、頂上、最上を意味します。CrestからCRESTOR：クレストールと命名されました。一般名はロスバスタチンです。
クレストールの作用を簡単に説明すると「肝臓内でHMG-CoA還元酵素の働きを邪魔することによりコレステロールの合成を抑える」となります。それではまず脂質異常症について説明します。
脂質異常症とは？
脂質異常症は以前は高脂血症と呼ばれていた病気です。詳しくはこの後説明しますが、悪玉であるLDLコレステロール、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリドが高いと、一方善玉のHDLコレステロールが低いと動脈硬化を生じやすくなります。
HDLは低いと問題なのにそれを高脂血症と呼ぶのはおかしいですよね。そこで脂質が異常値を示している病気という事で脂質異常症と改められたのです。
脂質異常症は脅すわけではありませんが、動脈硬化の原因となるため非常に危険です。動脈硬化が進行すると狭心症や心筋梗塞、脳梗塞などを引き起こす可能性が高くなります。
脂質異常症は採血しないと値がわからない上自覚症状がほとんどなく、気付いた時にはかなり進行しているといった事が少なくないため、サイレントキラーと呼ばれることもあります。
ただコレステロール自体は細胞膜の構成成分であったり、ホルモンの材料であるなど私達の体になくてはならないものなのです。
私達の体内のコレステロールの内訳は通常食事から2～3割、肝臓での合成が7～8割となっています。仮にコレステロールを食事から多く摂り過ぎた時は肝臓での合成が抑制され、一定の値になるよう調節されています。
しかし何事もほどほどが大切。不規則な食生活やアルコールの過剰摂取、運動不足、喫煙、ストレスなどにより脂質異常症が引き起こされます。
それでは脂質の値がどれくらいだと異常なのか。下の診断基準をご覧下さい。
脂質異常症の診断基準（空腹時）
| LDL（悪玉コレステロール） | 140mg/dL以上 | 高LDLコレステロール血症 |
| 120～139mg/dL | 境界域高LDLコレステロール血症 | |
| HDL（善玉コレステロール） | 40mg/dL未満 | 低HDLコレステロール血症 |
| TG（中性脂肪） | 150mg/dL以上 | 高TG血症 |
※日本動脈硬化学会編 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版より
LDLについては140mg/dL以上で高LDLコレステロール血症、120～139mg/dLでは境界域、要は予備軍という事で必要に応じて治療を行います。
HDLについては40mg/dL未満で低HDLコレステロール血症、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリド（以下TG）については150mg/dL以上で高TG血症となります。
これらは空腹時に採血を行うことで判定します。
リポ蛋白とは？
続いてリポ蛋白についてお話します。コレステロールは脂質、つまり油ですから水と馴染みません。このままでは血液中を移動する事ができないのです。
そこで登場するのがアポ蛋白と呼ばれるタンパク質です。アポ蛋白はよく船に例えられ、アポ蛋白に乗客が乗った状態をリポ蛋白といいます。
リポ蛋白にはカイロミクロン、VLDL、LDL、HDLなどがあり、それぞれ乗客が異なります。
リポ蛋白の種類
| カイロミクロン（CM） | 乗客にTGが多い |
| 超低比重リポ蛋白（VLDL） | 乗客にTGが多い |
| 低比重リポ蛋白（LDL） | 乗客にコレステロールが多い |
| 高比重リポ蛋白（HDL） | 乗客にコレステロールが多い |
かなりザックリですがこんな感じで認識して下さい。
ここではまずLDLとHDLの役割についてお話します。LDLとHDLはどちらもコレステロールを運びますが、運び方が異なります。
LDLは体の各組織にコレステロールを運ぶ。HDLは組織で余ったコレステロールを回収して肝臓に運ぶ。
つまり我々にとってはLDLが悪、HDLが善となります。LDLに乗っているコレステロールを悪玉コレステロール、HDLに乗っているコレステロールを善玉コレステロールと呼ぶのはここからきています。
続いてカイロミクロンについて。カイロミクロンの主な乗客はトリグリセリドでしたね。これは食事から摂ったものが多くを占めます。
カイロミクロンはリポ蛋白リパーゼ（LPL）という酵素の作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。
このカイロミクロンからトリグリセリドが少なくなった状態をカイロミクロンレムナントといいます。カイロミクロンレムナントは肝臓に取り込まれ、VLDLとなり再び血液中に分泌されます。
ただ過剰になると肝臓が受け付けず、血液中に残ります。カイロミクロンレムナントは中性脂肪が少なくなった事で小さくなっており、血管壁に侵入しやすいため動脈硬化の原因となる危険性があります。
そしてVLDLについて。VLDLも主な乗客はトリグリセリドであり、カイロミクロンと同様にLPLの作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。この状態をVLDLレムナントといいます。
VLDLレムナントも肝臓に取り込まれます。そして肝性トリグリセリドリパーゼ（HTGL）という酵素によりLDLになります。
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クレストールの作用機序と特徴
上の画像を見て下さい。食事により体内に入った糖質、脂質、タンパク質が分解されていく過程でアセチルCoAができます。肝臓内ではこのアセチルCoAを材料としてコレステロールが作られます。
途中少し省略しながら進めていきます。アセチルCoAはHMG-CoAとなり、HMG-CoAにHMG-CoA還元酵素が作用するとメバロン酸となり、コレステロールができます。そしてコレステロールを材料として胆汁酸ができます。
だったらHMG-CoA還元酵素の働きを邪魔してしまえば肝臓内でのコレステロールの合成が抑えられますよね。それを行うのがクレストールなのです。
クレストールにより肝臓内のコレステロールが減少すると肝臓は「胆汁酸などが作れなくなる！血液中から取り込んでしまえ！」と不足分のコレステロールを血液中から補おうとします。
具体的にはLDL受容体の数を増やすという事を行います。LDL受容体はLDLに乗っているコレステロールを取り込む働きがあり、この数を増やせば血液中のコレステロールを減らす事ができます。
つまりクレストールの作用はHMG-CoA還元酵素の働きを邪魔し、間接的にLDL受容体の数を増やすことで血液中のコレステロールを減らすというものになります。作用は非常に強力でありストロングスタチンに分類されます。
さて、コレステロールの合成は夜間に亢進するため、一般的にHMG-CoA還元酵素阻害薬の服用は夕食後が望ましいとされています。
しかしクレストールは消失半減期（血中濃度が半分になるまでの時間）が約20時間と非常に長いため、服用時間に制限がありません。また食事の影響も受けないとされています。
またクレストールの特徴として水溶性というのがあります。水溶性のスタチンは他にメバロチンがあります。水溶性の薬は細胞膜を通過できません。細胞膜は脂質二重層と呼ばれる構造になっているためです。
クレストールは有機アニオントランスポーターにより肝臓内に取り込まれ作用します。有機アニオントランスポーターは肝臓にしかないため、肝臓に特化して作用する事ができるのです。
ただしその作用から重篤な肝機能障害のある方は禁忌となります。肝臓に特異的に作用する事で症状が悪化する可能性、また主に肝臓で代謝されることで血中濃度が上昇する可能性もあるためです。
クレストールの副作用
注意が必要なのは横紋筋融解症。これは骨格筋の細胞が壊死することで、筋肉の成分であるミオグロビンやクレアチンキナーゼが血液中や尿中に流出する病気です。
これらの成分により腎臓の尿細管が傷害され、急性腎不全を起こす可能性があります。また腎機能が低下していると薬の排泄が低下し、横紋筋融解症が発生する可能性が高まります。
ベザトール等のフィブラート系の薬との併用により、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすくなるため、腎機能が低下している方は原則禁忌です。
横紋筋融解症の初期症状としては
などがあります。これは覚えておきましょう。
横紋筋融解症は服用後半年以内に出現しやすいと言われていますが、長期間服用後にいきなり出現する可能性もありますので、服用中の血液検査は必須です。
他の副作用としては肝機能障害があります。吐き気や食欲の低下、体のだるさ、黄疸、ASTやALT等の肝機能データの上昇などが報告されています。
クレストールの注意事項
妊婦、授乳婦の方は禁忌となっています。妊婦の方が服用すると胎児に奇形が生じる可能性があります。またラットで乳汁中への移行の報告があります。
相互作用では先ほどお話したフィブラート系の他に、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムを含有する制酸剤と併用する際は注意が必要です。
同時に服用すると血中濃度が約50%低下したとの報告があります。併用する際はクレストール服用後2時間経過した後で服用します。
それではクレストールについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。
