トピナ（トピラマート）の作用機序と副作用|TPM

今回は抗てんかん薬のトピナについてお話していきたいと思います。

トピナとは？

それでは名前の由来からいきましょう。トピナはTOPINAと表記されますが、これは一般名のTopiramate：トピラマートに由来します。

トピナの作用を簡単に説明すると「てんかん発作を予防する」になります。

それではまずてんかんについてみていきましょう。

てんかんとは？

普段、私達人間の大脳の中ではニューロンと呼ばれる神経細胞の間を電気刺激が伝わっていて、それによって人は物を考えたり行動したり、様々な生命維持機能が働いたりするようにできています。

ところが、何らかの原因でこの電気刺激が異常興奮してしまい、神経伝達がショートしたように乱れてしまうことがあります。

それによって起こる様々な症状を「てんかん」と言います。てんかん発作は繰り返し起こることも特徴の一つで、1回だけの発作では普通てんかんと診断はされません。

てんかんの原因と起こるメカニズム

てんかんが起こる原因は様々ですが、原因により「特発性てんかん」と「症候性てんかん」に分けられます。

様々な検査をしてもてんかんの原因となるような器質的な異常が見つからず、原因不明とされるてんかんのことを「突発性てんかん」と言います。こちらは遺伝的にてんかんになりやすい素質があるのではないかと考えられています。

一方、症候性てんかんは、脳梗塞や脳外傷、脳炎や低酸素状態など、何らかの原因で脳に障害が起きたり脳の一部が傷ついたりしたことが原因で起こるてんかんです。

どちらの場合でもてんかん発作が起こるメカニズムは同じであり、大脳の神経細胞を伝達する電気刺激の異常興奮が原因とされています。

てんかんの分類とそれぞれの特徴

それでは次に、てんかんの分類とその特徴についてもう少し詳しく見てみましょう。

先ほど、てんかんの原因により「特発性てんかん」と「症候性てんかん」に分けられることはお話ししましたね。これとは別に、脳の中で発作が起こる部位によって、大脳全体で一斉に興奮が始まる「全般発作」と、脳のある一部分から発作が始まる「部分発作」に分けることもできます。

てんかんの分類は、これら2つの分類方法を組み合わせて、「特発性部分発作」「特発性全般発作」「症候性部分発作」「症候性全般発作」の大きく4つに分類されています。

ちなみに、「全般発作」と「部分発作」は、実際に起こる症状によって更に細かく分類されています。

全般発作

・強直間代発作：意識が喪失し、全身の硬直（強直発作）、直後に全身のガクガクとした痙攣（間代発作）が見られる

・欠伸発作：急に数秒〜数十秒意識喪失し、すぐに回復する

・脱力発作：全身の力が抜け、崩れ落ちるように倒れる。時間は数秒と短い

・ミオクロニー発作：全身または体の一部がピクッとなる

部分発作

・単純部分発作：意識障害を伴わない

・複雑部分発作：意識障害を伴う

・二次性全般化発作：２～3秒間前兆（アウラ）として単純又は複雑部分発作から始まり、多くが強直間代発作に移行

このようにてんかんと一括りに言ってもその発作のタイプは様々で、発作の型により治療薬も変わってきます。

トピナの作用機序と特徴

私達の脳は常に「興奮」と「抑制」のバランスをとっています。神経細胞の興奮に関与しているのがNa⁺（ナトリウムイオン）とCa²⁺（カルシウムイオン）。そして抑制に関与しているのがCl^–（塩化物イオン）になります。

細胞内のNa⁺とCa²⁺が増えると神経細胞が興奮し、その興奮が前シナプスのシナプス小胞に伝わるとそこから興奮性神経伝達物質のグルタミン酸が放出されます。

神経細胞の末端はシナプスと呼ばれる構造を持ちますが、神経細胞同士はくっついておらず数万分の1mm程度離れており、この隙間をシナプス間隙といいます。そして情報を伝達する側のシナプスを前シナプス、情報を受け取る側のシナプスを後シナプスといいます。

前シナプスからグルタミン酸がシナプス間隙に放出され、それが後シナプスに到達しグルタミン酸受容体（カイニン酸受容体、NMDA受容体、AMPA受容体）と結合することで情報（興奮）が伝達される仕組みになっています。

てんかんは大脳の神経細胞が過剰に興奮している状態。つまり興奮を抑えるには細胞内に入るNa⁺やCa²⁺を減らす、グルタミン酸の放出を抑える、グルタミン酸が受容体に結合するのを邪魔するといったことを行えばいいことがわかります。

一方細胞内のCl^–を増やすのに関与しているのが抑制性神経伝達物質のGABA（ガンマアミノ酪酸）です。

GABAは後シナプスのGABA受容体に結合することで、通常は細胞の外にあるCl^–が細胞内に進入します。これにより細胞内がどんどんマイナスに傾いていくことで興奮が伝わるのが抑えられるのです。

つまりGABAの量を増やしたり、GABAを受容体に結合しやすくしてあげれば興奮を抑えることができることがわかりますね。

そこでトピナです。

トピナは神経細胞のナトリウムチャネル、カルシウムチャネル（L型）を遮断する作用を持っています。チャネルはイオンの通り道。ここが遮断されることで神経細胞内にNa⁺とCa²⁺が入り込むのを抑える事ができます。

またグルタミン酸受容体（カイニン酸受容体、AMPA受容体）の機能を抑え、GABA（GABA_A）受容体の機能を高める作用も持っています。

更にトピナは炭酸脱水素酵素を阻害する作用も持ち合わせています。炭酸脱水素酵素は二酸化炭素（CO₂）と水（H₂O）を炭酸水素イオン（HCO₃^–）と水素イオン（H⁺）にする酵素です。

なんでこれが抗てんかん作用につながるのか疑問に思う方もいるかもしれませんね。

まだ研究段階ではあるのですが、脳内の二酸化炭素が減少しアルカリ性に傾くと、てんかん発作を誘発すると考えられています。炭酸脱水素酵素を阻害して脳内の二酸化炭素を増やすことでてんかん発作を予防できるというわけです。

トピナは腎排泄型の薬剤なのですが、一部肝臓の薬物代謝酵素CYP3A4により代謝されます。

そのためCYP3A4を誘導する（増やす）アレビアチン（フェニトイン）、テグレトール（カルバマゼピン）、フェノバール（フェノバルビタール）と併用するとトピナの血中濃度が低下する可能性があります。またトピナはアレビアチン（フェニトイン）の代謝を阻害するため併用する際は注意が必要です。

トピナの適応は…

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

となっています。単剤の適応はありませんので注意が必要です。

トピナの剤形には錠剤と細粒があります。

トピナの副作用と禁忌

主な副作用としては副作用としては傾眠、ふらつき、めまい、複視（ものが二重に見える）、倦怠感などが報告されています。

他にトピナに特徴的な副作用として発汗減少があります。炭酸脱水素酵素を阻害すると汗の生成が抑制されるためです。これにより体温が上昇し、熱中症の危険性もあります。

また利尿作用もありますので、夏季高齢者は特に注意して下さい。同じ作用を持つダイアモックス（アセタゾラミド）を併用する際も注意が必要です。

眠気、注意力・集中力の低下がみられる場合がありますので、トピナ服用中は自動車の運転や機械の操作、高所作業等危険を伴う作業は避ける必要があります。

抗てんかん薬全般の注意事項

てんかんの治療には外科治療や食事療法もありますが、現在は薬物療法が主流となっています。そしてその薬の選択は、主にてんかんの発作型や年齢などを考慮して決められています。

現在では様々なてんかん治療薬が開発され、従来の薬ではコントロールできなかった発作にも効果が期待できるようになってきました。

しかし、発作が落ち着いているからと言って、抗てんかん薬を自己判断で服用する量を変えたり中止したりしてしまうと、発作の再発はもちろん、重い副作用が出ることにもつながりかねません。

また抗てんかん薬は飲み合わせや症状によっては中止しなければならないこともあるハイリスク薬（特に安全管理が必要な医薬品）に分類されています。必ずお薬手帳を医師、薬剤師に提示するようにして下さいね。

抗てんかん薬を服用する場合は、決して自己判断をせず、医師や薬剤師の指導のもと、服用方法や服用量を守って正しく使用することが大切です。

それではトピナについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。