ソニアス（ピオグリタゾン・グリメピリド）の作用機序と副作用

今回は糖尿病治療薬のソニアスについて解説します。

ソニアスとは？

 

商品名	一般名	分類
Actos（アクトス）	Pioglitazone（ピオグリタゾン）	チアゾリジン系
Amaryl（アマリール）	Glimepiride（グリメピリド）	スルホニルウレア系

ソニアスは上記2剤の合剤になります。Solid（堅実）に（NI）血糖を改善するActosとSU薬の配合錠ということで、SONIAS：ソニアスと命名されています。

 

主な作用は以下の2つです。

・インスリン抵抗性を改善する
・インスリンの分泌を促して、血糖値を下げる

それでは作用機序の前に、まずはインスリンの働きについてお話していきましょう。

インスリンの働きについて

 

私達が摂った食事（糖質）はそのまま身体に吸収されず、アミラーゼなどの消化酵素によりブドウ糖まで分解され、初めて小腸から吸収されるようになっています。その後にブドウ糖は血液中に移動するわけです。

 

いわゆる血糖値は血液中のブドウ糖の量を指します。ブドウ糖は筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ばれてエネルギーとして使用されます。また残ったブドウ糖はグリコーゲンや脂肪として蓄えられます。

 

「ブドウ糖を筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ぶ」これを行っているのがインスリンです。ただしブドウ糖が各臓器に運ばれても、臓器を構成する細胞の入り口が閉じていると、ブドウ糖は中に入る事ができません。

 

インスリンは細胞の入り口を開ける事ができます。こうして初めてブドウ糖は細胞内に入り、エネルギーとして利用できるようになります。また血液中のブドウ糖が減ることで血糖値が下がります。

 

健康な人はこれらが自然に行われているため、血糖値がきちんと管理されているわけです。

 

ではインスリンの働きが悪く、入り口のドアを少ししか開けることができない場合どうでしょうか？

 

入り口が狭いため、ブドウ糖が細胞内に入る量が減ってしまいますよね。このことをインスリン抵抗性といいます。

 

また入り口を開ける能力を持つインスリンの量が少なかったらどうでしょうか？

 

こちらも同じようにドアが十分に開かないため、細胞内に入るブドウ糖がいつもより少なくなってしまいます。このことをインスリン分泌不全といいます。

 

これらが原因でいつもは細胞内に入っていたブドウ糖が血液中に残ってしまい、血糖値が高くなってしまいます。この状態が続くと糖尿病になってしまうわけです。

脂肪細胞は肥大化すると悪さをする

 

続いて脂肪細胞についてお話します。中性脂肪の保存場所である脂肪細胞ですが、エネルギーが過剰になると取り込まれる脂肪酸の量が増えることで、脂肪細胞が肥大化します。

 

ただ肥大化（取り込める量）にも限界があります。限界を超えると脂肪細胞は分裂します。肥大化→分裂→肥大化→分裂→…まさに負のスパイラル…これがいわゆる肥満ですね。

 

肥満細胞はアディポサイトカインという物質を分泌します。アディポサイトカインにはいくつかありますが、ここでは善玉のアディポネクチン、悪玉のTNF-α、PAI-1（プラスミノーゲン活性化抑制因子）についてお話します。

 

肥満細胞は小さいと善玉アディポサイトカインを分泌しますが、肥大化すると悪玉アディポサイトカインや遊離脂肪酸を多量に分泌するようになるのです。

アディポサイトカインとは？

アディポネクチン（善玉）

アディポネクチンはAMPキナーゼという酵素を活性化します。

AMPキナーゼの働きを活発にすることでGLUT4が細胞膜に移動するのが促されます。

 

GLUTとはブドウ糖輸送体（glucose transporter）の略。いわゆるブドウ糖の運び屋。中でもGLUT4は骨格筋、心筋、脂肪細胞等に存在します。

 

GLUT4は細胞の入口のドアを開けるのを手伝い、細胞内にブドウ糖を取り込みます。これがインスリン抵抗性の改善です。アディポネクチンは他にも動脈硬化を抑制したり、抗炎症作用などを持ちます。

PAI-1、TNF-α（悪玉）

PAI-1はt-PA（組織プラスミノーゲン活性化因子）の働きを失わせます。

 

t-PAはプラスミノーゲンをプラスミンに活性化する作用を持ちます。プラスミンは血液の凝固に関わるフィブリンを分解し血栓を溶解する酵素です。

 

つまり『t-PAが阻害される＝血栓が溶けにくくなる』ということが言えます。すると動脈硬化が進行し、脳梗塞や心筋梗塞を起こす危険性が高まります。

 

TNF-α（腫瘍壊死因子α）はGLUT4が細胞膜まで移動するのを抑制します。これにより糖が細胞内に取り込まれにくくなるのです。

ソニアスの作用機序と特徴

ピオグリタゾンの作用機序

アクトスは脂肪細胞に存在するPPARγ（ピーパーガンマ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）と呼ばれる転写因子を刺激し、活性化します。

 

すると肥大化した脂肪細胞が分解され小さくなるのです。その結果、アディポネクチンの分泌が促進し、PAI-1、TNF-αの分泌が抑制されます。これによりインスリン抵抗性が改善します。

グリメピリドの作用機序

血糖値が高くなると、ブドウ糖は膵臓のB細胞内に取り込まれるわけですが、そのままの状態では入ることができないんですね。そこで必要なのが、細胞膜表面に存在するブドウ糖輸送体（glucose transporter（以下GLUT）です。

 

GLUTによりブドウ糖は細胞内に取り込まれます。GLUTには数種類ありますが、膵臓ではGLUT2がその役目を担っています。

 

細胞内に取り込まれたブドウ糖は代謝され、アデノシン三リン酸（以下ATP）になります。そしてATPにより細胞膜のカリウムチャネルが閉じられることでカリウムイオンが外に出ていけなくなります。

 

すると細胞膜の電位が上昇し、脱分極を起こします。その結果カルシウムチャネルが開き、細胞内にカルシウムイオンが入ることで、インスリン分泌顆粒と呼ばれる部分からインスリンが分泌されます。

 

これを強制的に行わせるのがグリメピリドです。

 

グリメピリドはB細胞の細胞膜にあるSU受容体に結合することでカリウムチャネルを閉じる作用を持っています。その結果上で書いた流れでインスリンが分泌され、血糖値が下がるのです。

 

実はグリメピリドのインスリン分泌作用はそれほど強くはありませんが、血糖降下作用はオイグルコンに匹敵します。

 

なぜでしょうか？それはインスリン抵抗性を改善する作用も持つからです。グリメピリドはGLUT4を活性化する作用も持っており、これにより細胞内に糖が取り込まれ、血糖値が下がるのです。

 

インスリンの分泌促進と抵抗性改善。この2つの作用により強い血糖降下作用があるわけですね。

ソニアスの副作用

ピオグリタゾンの副作用

浮腫（むくみ）が手足や顔等に見られることがあります。腎臓の集合管にはPPARγが多く存在しています。またナトリウムチャネルと呼ばれるナトリウムが細胞を出入りする専用の入口もあります。

 

アクトスがPPARγを活性化すると、ナトリウムの吸収が促進します。ナトリウムと水は基本的に同じ動きをしますので、循環血液量が増えることで浮腫が生じるのです。結果体重も増加します。

 

心臓に負担がかかるため、心不全を発症したり、悪化させる場合があります。そのため尿量を増やして浮腫をとるラシックスなどの利尿剤を併用する場合もあります。

 

また浮腫は女性、またインスリンを併用すると出現する可能性が高くなります。そのため、女性、インスリン併用時、生理機能が低下している高齢者は15mgからの開始が推奨されています。

 

骨密度を低下させる可能性も指摘されています。念のため、年1回は程度は骨密度検査をしておきましょう。

グリメピリドの副作用

一番気をつける必要があるのは低血糖ですね。SU薬の欠点は血糖値によらず効果を発揮してしまう点です。血糖値が高かろうが、低かろうが作用してしまいます。

 

低血糖とは一般的に血糖値が70mg/dl以下のことを指します。手の震えや冷や汗、動悸、異常な空腹感などが初期症状となります。その場合は直ちに糖分を補給するようにしてください。

 

また体重増加もみられます。インスリンは脂肪の合成を促す作用を持つため、グリメピリドによりインスリンの量が増えると、脂肪が増え体重が増加するのです。また空腹感を感じやすくなることで、今まで以上に食べてしまうこともあげられます。

 

ソニアス服用中に腹痛や嘔吐、下痢、むくみ、体重増加、動悸、息切れなどの症状が出た場合は、服用を中止し医療機関を受診するようにしましょう。

 

それではソニアスについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。