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リオベル(アログリプチン・ピオグリタゾン)の作用機序と副作用


今回は糖尿病治療薬のリオベルについて解説します。

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リオベルとは?

 

商品名 一般名 分類
Nesina(ネシーナ) Alogliptin(アログリプチン) DPP-4阻害薬
Actos(アクトス) Pioglitazone(ピオグリタゾン) チアゾリジン系

リオベルは上記2剤の合剤になります。LIOn(ライオン)のように力強く、noVEL(新しい・画期的)な薬剤ということで、下線部を組み合わせてLIOVELと命名されています。

 

主な作用は以下の2つ。

・血糖値が高い時にインスリンの分泌を促す
・インスリン抵抗性を改善する

それでは作用機序の前に、インスリンとインクレチンについて簡単に解説していきましょう。

インスリンの働きについて

 

私達が摂った食事(糖質)はそのまま身体に吸収されず、アミラーゼなどの消化酵素によりブドウ糖まで分解され、初めて小腸から吸収されるようになっています。その後にブドウ糖は血液中に移動するわけです。

 

いわゆる血糖値は血液中のブドウ糖の量を指します。ブドウ糖は筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ばれてエネルギーとして使用されます。また残ったブドウ糖はグリコーゲンや脂肪として蓄えられます。

 

「ブドウ糖を筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ぶ」これを行っているのがインスリンです。ただしブドウ糖が各臓器に運ばれても、臓器を構成する細胞の入り口が閉じていると、ブドウ糖は中に入る事ができません。

 

インスリンは細胞の入り口を開ける事ができます。こうして初めてブドウ糖は細胞内に入り、エネルギーとして利用できるようになります。また血液中のブドウ糖が減ることで血糖値が下がります。

 

健康な人はこれらが自然に行われているため、血糖値がきちんと管理されているわけです。

 

ではインスリンの働きが悪く、入り口のドアを少ししか開けることができない場合どうでしょうか?

 

入り口が狭いため、ブドウ糖が細胞内に入る量が減ってしまいますよね。このことをインスリン抵抗性といいます。

 

また入り口を開ける能力を持つインスリンの量が少なかったらどうでしょうか?

 

こちらも同じようにドアが十分に開かないため、細胞内に入るブドウ糖がいつもより少なくなってしまいます。このことをインスリン分泌不全といいます。

 

これらが原因でいつもは細胞内に入っていたブドウ糖が血液中に残ってしまい、血糖値が高くなってしまいます。この状態が続くと糖尿病になってしまうわけです。

インクレチンとは?

 

インクレチンとは血糖値上昇に伴って、主に小腸から分泌されるホルモンです。血糖値が高い時だけ分泌が促進されるこれがポイントです。

 

インクレチンにはGLP-1GIPがあります。GLP-1はglucagon-like peptide-1の略です。日本語ではグルカゴン様ペプチド1。

 

GIPはglucose-dependent insulinotropic polypeptideの略で日本語ではグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドといいます。

 

インクレチンによるインスリン分泌の流れ

GLP-1が膵臓のβ細胞にあるGLP-1受容体に結合、GIPも同じく膵臓のβ細胞にあるGIP受容体に結合

細胞内のATP(アデノシン三リン酸:生命活動に必要なエネルギー源)がアデニル酸シクラーゼという酵素によりcyclic AMPに変換される

cyclic AMPがプロテインキナーゼAという酵素を活性化

プロテインキナーゼAが細胞膜上のカルシウムチャネルを開き、細胞内にカルシウムイオンが入る

インスリン分泌顆粒と呼ばれる部分からインスリンが分泌される

この流れでインスリンが分泌されるようになっています。ちなみにインスリン分泌作用はGLP-1の方がGIPよりも強いです。

 

またインクレチンはインスリン分泌を促す以外の作用(膵外作用)も持ち合わせています。

 

GLP-1は膵臓のA(α)細胞から分泌されるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制します。グルカゴンは主に肝臓のグリコーゲンを分解してグルコースを作り出します。これを抑制できれば血糖値の上昇を抑える事ができます。

 

他にも胃の運動を抑制し、食べ物が腸へ送られるのを遅らせたり、脳に働きかけ、食欲を抑制する作用も持っています。これにより食後の血糖値上昇、体重増加を抑制できます。

 

ただインクレチンは、DPP-4(dipeptidyl-peptidase-4:ジペプチジルペプチダーゼ4)という酵素と結合するため数分で分解されてしまうという欠点があります。

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脂肪細胞は肥大化すると悪さをする

 

続いて脂肪細胞についてお話します。中性脂肪の保存場所である脂肪細胞ですが、エネルギーが過剰になると取り込まれる脂肪酸の量が増えることで、脂肪細胞が肥大化します。

 

ただ肥大化(取り込める量)にも限界があります。限界を超えると脂肪細胞は分裂します。肥大化→分裂→肥大化→分裂→…まさに負のスパイラル…これがいわゆる肥満ですね。

 

肥満細胞はアディポサイトカインという物質を分泌します。アディポサイトカインにはいくつかありますが、ここでは善玉のアディポネクチン、悪玉のTNF-α、PAI-1(プラスミノーゲン活性化抑制因子)についてお話します。

 

肥満細胞は小さいと善玉アディポサイトカインを分泌しますが、肥大化すると悪玉アディポサイトカインや遊離脂肪酸を多量に分泌するようになるのです。

アディポサイトカインとは?

アディポネクチン(善玉)

アディポネクチンはAMPキナーゼという酵素を活性化します。AMPキナーゼの働きを活発にすることでGLUT4が細胞膜に移動するのが促されます。

 

GLUTとはブドウ糖輸送体(glucose transporter)の略。いわゆるブドウ糖の運び屋。中でもGLUT4は骨格筋、心筋、脂肪細胞等に存在します。

 

GLUT4は細胞の入口のドアを開けるのを手伝い、細胞内にブドウ糖を取り込みます。これがインスリン抵抗性の改善です。アディポネクチンは他にも動脈硬化を抑制したり、抗炎症作用などを持ちます。

PAI-1、TNF-α(悪玉)

PAI-1はt-PA(組織プラスミノーゲン活性化因子)の働きを失わせます。

 

t-PAはプラスミノーゲンをプラスミンに活性化する作用を持ちます。プラスミンは血液の凝固に関わるフィブリンを分解し血栓を溶解する酵素です。

 

つまり『t-PAが阻害される=血栓が溶けにくくなる』ということが言えます。すると動脈硬化が進行し、脳梗塞や心筋梗塞を起こす危険性が高まります。

 

TNF-α(腫瘍壊死因子α)はGLUT4が細胞膜まで移動するのを抑制します。これにより糖が細胞内に取り込まれにくくなるのです。

リオベルの作用機序と特徴

アログリプチンの作用機序

先ほどインクレチンはDPP-4により分解されてしまうとお話しましたね。そこで活躍するのがアログリプチンです。

 

アログリプチンはインクレチンを分解する酵素DPP-4に結合して、DPP-4の働きを失わせます。その結果インクレチンは分解されず膵臓に辿り着き、本来の作用を発揮できるようになります。

 

例えばオイグルコンなどのSU剤もインスリンの分泌を促しますが、血糖値の高低にかかわらず作用するため、膵臓が疲れてしまいますし、低血糖を起こしやすくなります。

 

それに対しアログリプチンは血糖値が高い時だけ作用するため膵臓の負担を軽くでき、低血糖を起こす可能性も低いという特徴があります。

ピオグリタゾンの作用機序

アクトスは脂肪細胞に存在するPPARγ(ピーパーガンマ:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ)と呼ばれる転写因子を刺激し、活性化します。

 

すると肥大化した脂肪細胞が分解され小さくなるのです。その結果、アディポネクチンの分泌が促進し、PAI-1、TNF-αの分泌が抑制されます。これによりインスリン抵抗性が改善します。

リオベルの副作用

アログリプチンの副作用

まずは低血糖。薬の性質上アログリプチン単剤では起こりにくいですが、インスリン分泌を促進するSU剤などと併用する場合は注意が必要となります。

 

他にも便秘や腹部膨満感なども出現する可能性があります。急性膵炎や肝機能障害なども稀ですが報告されています。

ピオグリタゾンの副作用

浮腫(むくみ)が手足や顔等に見られることがあります。腎臓の集合管にはPPARγが多く存在しています。またナトリウムチャネルと呼ばれるナトリウムが細胞を出入りする専用の入口もあります。

 

アクトスがPPARγを活性化すると、ナトリウムの吸収が促進します。ナトリウムと水は基本的に同じ動きをしますので、循環血液量が増えることで浮腫が生じるのです。結果体重も増加します。

 

心臓に負担がかかるため、心不全を発症したり、悪化させる場合があります。そのため尿量を増やして浮腫をとるラシックスなどの利尿剤を併用する場合もあります。

 

また浮腫は女性、またインスリンを併用すると出現する可能性が高くなります。そのため、女性、インスリン併用時、生理機能が低下している高齢者は15mgからの開始が推奨されています。

 

骨密度を低下させる可能性も指摘されています。念のため、年1回は程度は骨密度検査をしておきましょう。

 

リオベル服用中に腹痛や嘔吐、下痢、黄疸、むくみ、体重増加、動悸、息切れなどの症状が出た場合は、服用を中止し直ちに医療機関を受診するようにしましょう。

 

それではリオベルについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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