アレビアチン、ヒダントール（フェニトイン）の作用機序と副作用|PHT

今回は抗てんかん薬のアレビアチン、ヒダントールについてお話していきたいと思います。

アレビアチン、ヒダントールとは？

一般名はいずれもフェニトインになります。それではまずアレビアチンの名前の由来からいきましょう。

アレビアチンはALEVIATINと表記されますが、これは「Alleviate：緩和する、和らげる」つまり”てんかんの苦痛を和らげる”に由来します。

続いてヒダントール。こちらはヒダントイン誘導体に由来してHYDANTOL：ヒダントールと命名されています。

アレビアチン、ヒダントールの作用を簡単に説明すると「神経細胞を興奮させるナトリウムイオンが細胞内に入り込むのを邪魔することでてんかん発作を予防する」になります。

それではまずてんかんについてみていきましょう。

てんかんとは？

普段、私達人間の大脳の中ではニューロンと呼ばれる神経細胞の間を電気刺激が伝わっていて、それによって人は物を考えたり行動したり、様々な生命維持機能が働いたりするようにできています。

ところが、何らかの原因でこの電気刺激が異常興奮してしまい、神経伝達がショートしたように乱れてしまうことがあります。

それによって起こる様々な症状を「てんかん」と言います。てんかん発作は繰り返し起こることも特徴の一つで、1回だけの発作では普通てんかんと診断はされません。

てんかんの原因と起こるメカニズム

てんかんが起こる原因は様々ですが、原因により「特発性てんかん」と「症候性てんかん」に分けられます。

様々な検査をしてもてんかんの原因となるような器質的な異常が見つからず、原因不明とされるてんかんのことを「突発性てんかん」と言います。こちらは遺伝的にてんかんになりやすい素質があるのではないかと考えられています。

一方、症候性てんかんは、脳梗塞や脳外傷、脳炎や低酸素状態など、何らかの原因で脳に障害が起きたり脳の一部が傷ついたりしたことが原因で起こるてんかんです。

どちらの場合でもてんかん発作が起こるメカニズムは同じであり、大脳の神経細胞を伝達する電気刺激の異常興奮が原因とされています。

てんかんの分類とそれぞれの特徴

それでは次に、てんかんの分類とその特徴についてもう少し詳しく見てみましょう。

先ほど、てんかんの原因により「特発性てんかん」と「症候性てんかん」に分けられることはお話ししましたね。これとは別に、脳の中で発作が起こる部位によって、大脳全体で一斉に興奮が始まる「全般発作」と、脳のある一部分から発作が始まる「部分発作」に分けることもできます。

てんかんの分類は、これら2つの分類方法を組み合わせて、「特発性部分発作」「特発性全般発作」「症候性部分発作」「症候性全般発作」の大きく4つに分類されています。

ちなみに、「全般発作」と「部分発作」は、実際に起こる症状によって更に細かく分類されています。

全般発作

・強直間代発作：意識が喪失し、全身の硬直（強直発作）、直後に全身のガクガクとした痙攣（間代発作）が見られる

・欠伸発作：急に数秒〜数十秒意識喪失し、すぐに回復する

・脱力発作：全身の力が抜け、崩れ落ちるように倒れる。時間は数秒と短い

・ミオクロニー発作：全身または体の一部がピクッとなる

部分発作

・単純部分発作：意識障害を伴わない

・複雑部分発作：意識障害を伴う

・二次性全般化発作：２～3秒間前兆（アウラ）として単純又は複雑部分発作から始まり、多くが強直間代発作に移行

このようにてんかんと一括りに言ってもその発作のタイプは様々で、発作の型により治療薬も変わってきます。

アレビアチン、ヒダントールの作用機序と特徴

私達の脳は常に「興奮」と「抑制」のバランスをとっています。神経細胞の興奮に関与しているのがNa⁺（ナトリウムイオン）とCa²⁺（カルシウムイオン）。そして抑制に関与しているのがCl^–（塩化物イオン）になります。

てんかんは大脳の神経細胞が過剰に興奮している状態。つまり細胞内に入るNa⁺を減らしてあげれば、興奮が伝わるのを抑えることができますよね。

そこで着目するのがナトリウムチャネル。チャネルはイオンの通り道であり、アレビアチン、ヒダントールはこのナトリウムチャネルを遮断する作用を持ちます。これにより神経細胞内にNa⁺が入り込めなくなり、てんかん発作を予防することができるのです。

アレビアチン、ヒダントールは強直間代発作と部分発作に有効です。ガイドラインでも第二選択薬に推奨されています。有効血中濃度は10～20μg/mLになります。

血中濃度の話が出ましたので、ここで線形速度過程と非線形速度過程について簡単に説明しておきます。

線形速度過程

大多数の薬が線形速度過程になります。これは薬を服用した時に、投与量が2倍になれば血中濃度も2倍に、投与量が3倍になれば血中濃度も3倍になる、つまり投与量に比例して血中濃度が上昇することを意味します。

非線形速度過程

一方非線形速度過程は線形速度過程のように投与量と血中濃度が比例関係ではなく、ある一定の投与量を超えると比例関係が崩れ、血中濃度が急激に上昇する（又はそれ以上上昇しなくなる）というものです。

今回のフェニトインは非線形速度過程になります。フェニトインは主に肝臓で代謝されるのですが、代謝できる量には限界があります。そのため一定の量を超えると代謝が飽和して急激に血中濃度が上昇してしまうのです。そのため用量調節する際は慎重に行う必要があります。

以上からアレビアチン・ヒダントール服用中はTDM必須です。TDM（Therapeutic Drug Monitoring）とは血中濃度を測定する事で想定した有効血中濃度に達しており、副作用を招くような中毒域に達していないかを確認する目的で行います。

剤形ですが、アレビアチンには錠剤、散剤、注射剤が、ヒダントールには錠剤、散剤があります。またフェニトインにフェノバルビタールを配合した複合アレビアチン配合錠、これに安息香酸ナトリウムカフェインを配合したヒダントール配合錠もあります。

アレビアチン注射液は他剤と配合してはいけない？

アレビアチン注射液は強アルカリ性のため結構血管痛を起こしやすいです。また血管外に漏出すると発赤、疼痛、腫脹が見られ、最悪壊死を起こすことがありますので注意が必要です。

強アルカリ性のため他剤と配合することもできません。pHが低下してフェニトインの結晶が析出します。当院でも以前ブドウ糖で希釈して結晶が析出してしまうという事例がありました。

とは言え実際は原液ではなく、生理食塩液で希釈して投与することが多いです。メーカーによると生理食塩液で4倍希釈まではOKとされていますので、アレビアチン注250mg1A（5mL）につき生理食塩液15mLで希釈するということになります（合計20mLでアレビアチン注5mLの4倍希釈）。

ただ生理食塩液は100mL位までなら問題ないとされるケースもあり、アレビアチン注1Aにつき生理食塩液は100mLで希釈することも現場では結構あるかもしれません。

そして投与速度にも注意が必要。急速に静注すると心停止や一過性の血圧降下、呼吸抑制などがみられる場合がありますので、フェニトイン50mgにつき1分以上の時間をかけて投与しなければなりません。つまりアレビアチン注1A（5mL）につき、5分以上かける必要があるということです。

これらは看護師の方も知っておくべき知識ですので、この機会にぜひ覚えておいて下さいね。

アレビアチン、ヒダントールの相互作用

アレビアチン、ヒダントールは主に肝薬物代謝酵素CYP2C9、CYP2C19で代謝されます。またCYP3A、CYP2B6、P糖蛋白の誘導作用（数を増やす）もあります。※P糖蛋白とは薬物を細胞外に排出するポンプです。そのため以下の薬剤とは併用禁忌です。

上記以外にも併用注意としてものすごい数の薬があるため、必ずお薬手帳を医師、薬剤師に提示するようにして下さいね。薬以外でもセイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品はCYP3A4を誘導しますのでアレビアチン、ヒダントール服用中は摂取を控えるのが望ましいでしょう。

またアレビアチン、ヒダントールは葉酸の代謝を促す作用を持つため、葉酸欠乏症を惹起する可能性があります。服用中にフォリアミン（葉酸製剤）が併用されることがあるのはそのためです。

抗てんかん薬は単剤治療が基本となりますが、併用するとお互いの作用を強めたり、逆に弱めたりする可能性があります（影響を受けない組み合わせもあります）。そのため複数の抗てんかん薬を併用している時に一部を変更した場合は、変更した薬だけでなく、他の薬についても血中濃度を測定する必要があります。

アレビアチン、ヒダントールの副作用

副作用としては吐き気が比較的多いです。飲み忘れた場合も空腹時は避けるようにして下さい。医師や薬剤師から説明があると思いますが、知らないとびっくりすると思われるのが多毛（毛深くなる）。女性や子供は少し気になるかもしれませんね。

他には歯肉肥厚（歯茎の腫れ）。歯肉肥厚は口の中を清潔に保つことで多少は予防できますので、毎日歯肉マッサージ（ブラッシング）を忘れずに。

小脳萎縮がみられる場合もあります。眼振、構音障害（発音が正しくできない）、運動失調（めまい、ふらつき）といった症状が現れた場合は病院を受診するようにして下さい。中毒（フェニトインが過量）時の初期症状でも同様の症状がみられます。

また眠気や注意力、集中力が低下することがありますので、服用中は自動車の運転など危険を伴う機械の操作は避けるようにして下さい。

抗てんかん薬全般の注意事項

てんかんの治療には外科治療や食事療法もありますが、現在は薬物療法が主流となっています。そしてその薬の選択は、主にてんかんの発作型や年齢などを考慮して決められています。

現在では様々なてんかん治療薬が開発され、従来の薬ではコントロールできなかった発作にも効果が期待できるようになってきました。

しかし、発作が落ち着いているからと言って、抗てんかん薬を自己判断で服用する量を変えたり中止したりしてしまうと、発作の再発はもちろん、重い副作用が出ることにもつながりかねません。

また抗てんかん薬は飲み合わせや症状によっては中止しなければならないこともあるハイリスク薬（特に安全管理が必要な医薬品）に分類されています。必ずお薬手帳を医師、薬剤師に提示するようにして下さいね。

抗てんかん薬を服用する場合は、決して自己判断をせず、医師や薬剤師の指導のもと、服用方法や服用量を守って正しく使用することが大切です。

ちょっと内容盛りだくさんという感じですが、アレビアチン、ヒダントールについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。