オプジーボ（ニボルマブ）の作用機序と副作用：ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体

今回は効果はもちろん高額な薬価でも注目を集めている抗悪性腫瘍薬オプジーボについてお話していきます。

オプジーボとは？

それではまず名前の由来からいきましょう。オプジーボ：OPDIVOは”ptimal（最適な）”＋”PD-1”＋”nivolumab（一般名：ニボルマブ）”を組み合わせて命名されています。

オプジーボの作用を簡単に説明すると「癌細胞を攻撃するT細胞の働きを高める」となります。

それでは作用機序について詳しくみていきましょう。

オプジーボはヒトPD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体です。これだとよくわからないと思いますので、もう少しわかりやすく解説していきます。

本来癌細胞が私達の体内で発生すると、免疫機構であるT細胞によって癌の存在が認知され、それによって癌細胞はアポトーシス（自らを死滅させる）に誘導されます。

T細胞は癌細胞にとっては邪魔な存在。

そこで一部の癌細胞はその免疫機構を不活性化させる分子であるPD-L1、PD-L2を発現することが知られています。この癌細胞が持つPD-L1、PD-L2が何をするかというと、T細胞の持つPD-1という分子に結合し、T細胞が活動できないようにしてしまうのです。

癌細胞のPD-L1とPD-L2、そしてT細胞のPD-1をそれぞれの細胞から伸びた手とイメージして頂くとわかりやすいかもしれません。PD-L1、PD-L2がPD-1をがっちり捕まえて離さないことでT細胞が動けなくなる、結果として癌細胞を攻撃することができなくなるといった感じですね。

今回のオプジーボは、このT細胞が持つPD-1という分子に結合する医薬品です。

癌細胞の持つPD-L1、PD-L2よりもオプジーボが先にPD-1に結合することで、PD-L1、PD-L2はT細胞を捕まえることができなくなります。するとT細胞の機能が復活し自由に動けるようになるため、再び癌細胞を攻撃することができるようになるのです。

オプジーボは直接癌に対して効果を発揮するわけではなく、人間の持つ免疫力を回復させて治療に当たるという点で既存の抗悪性腫瘍薬とは一線を画します。

今までの抗悪性腫瘍薬はガンの増殖を抑えることが念頭に置かれていたため、耐性の発現によりがんの再発を起こす場合もあり、がんの根治を目指すことは困難でした。ですが、オプジーボでは研究段階でほぼすべての癌細胞が消えたという例も出ています。

オプジーボはT細胞に作用して、その機能を回復させることにより効果を発揮します。ですので、副作用としてもそれに起因するものが報告されていますので注意が必要です。

過度の免疫反応により、自己免疫疾患を起こしてしまう場合があり、薬剤性間質性肺炎や劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害などの内分泌障害や大腸炎、肝炎など多岐に渡ります。これらの兆候が表れた場合には、中止するなどの適切な判断が必要となります

また、もし副作用から回復し再度投与する際でも、副作用の発現に用量依存的な関係はないため、減量することなく使用されるというのは一つの特長として知っておきましょう。

MSD株式会社のキイトルーダ（ペムブロリズマブ）はオプジーボと同じ作用機序を持つ抗PD-1抗体製剤です。

オプジーボと同じく点滴静注する医薬品ですが、点滴時間が短縮され、オプジーボでは1時間以上かける必要がある点滴時間が30分で済むようになります。またPD-1への親和性はオプジーボよりも高く、およそ5倍程度高いと言われています。

副作用などは大きな違いもなく同等のものといえますが、どちらも既存の化学療法に比べれば発現の可能性も低く抑えられています。

2016年に行われた試験ではオプジーボは化学療法に対して優位性を示さなかったのに対し、キイトルーダは生存率・無増殖生存期間ともに優位な結果を示していました。

ただし、この試験の内容は同一のものではなく、オプジーボではPD-L1発現率5%以上の患者が対象であり、キイトルーダではPD-L1発現率50%以上の患者が対象とされている点で違いがあります。どちらが良い薬かの判断を下すには、試験内容の偏りがあるため現段階では難しいでしょう。

オプジーボは非常に薬価が高い医薬品であることはよく知られていますが、2017年2月から薬価を半額に引き下げることが決まりました。ちなみに現在（平成28年11月現在）の薬価はオプジーボ点滴静注20mg：150200円、オプジーボ点滴静注100mg：729849円となっています（高っ！）。

厚労省はオプジーボの適応拡大もかんがみて、高額な薬価のままさらに適応が拡大していく状態は止めなければならないとして、市場拡大再算定の特例という制度の適応となりました。

海外と比較して日本のオプジーボの薬価はかなり高く設定されています（オプジーボ点滴静注100mgの薬価はアメリカで約30万円、イギリスで約15万円）。

では、この変化により個人の医療費にはどのような影響が出るかですが、実際には高額な商品であったオプジーボが半額になったところで、ほとんどの患者が支払う金額に差は出ないでしょう。

オプジーボを使用する患者であれば、高額療養費制度の適応になるからです。一定金額以上の医療費が返還される制度ですので、オプジーボを使用した時にはこの制度により一定金額以上は返還され、薬価変更前との差額はないと考えられます。

では何の意味もないのかというと、そうではありません。高額療養費制度を活用した際に医療費を負担しているのは日本国です。オプジーボの薬価が下がったことで、国が負担する医療費は格段に減るでしょう。医療費を削減するという意味では、非常に大きな影響を持っていると言えます。

今回の決定により、これから発売されるキイトルーダの薬価にも大きく影響してくることになります。当然高額な薬価が付くと予想されますので、キイトルーダの薬価も要注目ですね。

それではオプジーボについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。