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リクラスト(ゾレドロン酸)の作用機序と副作用|年1回投与

入院骨折夫婦

今回は骨粗鬆症治療薬でビスホスホネート製剤の「リクラスト」についてお話していきます。

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リクラストとは?

 

まずは名前の由来からいきましょう。リクラストReclastと表記されますが、これはRe(後退する、離れるを意味する接頭辞)と破骨細胞(Osteoclast)を組み合わせて命名されています。一般名はゾレドロン酸です。

 

リクラストの作用機序を簡単にお話すると「骨からカルシウムを引き出す破骨細胞の働きを抑えることで骨を丈夫にする」となります。

 

それではまず骨粗鬆症についてお話していきます。

骨粗鬆症とは?

 

骨粗鬆症は”骨がもろくなることで骨折しやすくなる病気”のことをいいます。

 

私達の体は毎日古くなった骨を壊し、壊した部分を新しく作った骨で修復しています。これにより健康で丈夫な骨を維持することができるのです。これを骨の新陳代謝、または骨代謝と言います。

 

古くなった骨が壊されることを骨吸収といいます。そしてこれを行っているのが破骨細胞です。逆に骨が新しく作られることを骨形成といい、これを行っているのが骨芽細胞になります。

 

骨吸収と骨形成のバランスが崩れる、つまり骨吸収が骨形成を上回ってしまうと、壊した骨の分を補いきれなくなります。この状態が続くと骨量が減少してしまい、スカスカのもろい骨になってしまうのです。

 

骨粗鬆症は高齢者、そして女性に多く見られます。高齢者は個人差はありますが、一般的に食事量が低下する上、腸管からのビタミンやカルシウムなどの吸収が低下する傾向にあります。

 

また運動は骨に適度な負荷がかかり、骨芽細胞を活性化させる物質の分泌を促すのですが、高齢者は運動量が低下するため、骨粗鬆症になりやすいと言えます。運動量の低下は筋力の低下にも繋がるため転倒による骨折のリスクも上がります。

 

女性については閉経後に卵巣の機能が低下すると、女性ホルモンであるエストロゲンが減少するためです。

 

エストロゲンは破骨細胞を活性化する物質、インターロイキン1、インターロイキン6(IL-1、IL-6)や腫瘍壊死因子(TNF-α)などが作られるのを抑える作用を持っています。エストロゲンが減少することで破骨細胞が活性化してしまい、骨粗鬆症になりやすくなる、というわけですね。

リクラストの作用機序と特徴

 

骨粗鬆症の患者様は骨吸収が骨形成を上回っているわけですから、骨吸収を行う破骨細胞の働きを抑えてあげればいいですよね。

 

リクラストは骨の成分であるハイドロキシアパタイトに強い親和性があり、結合後破骨細胞内に取り込まれます。※私達の体の中ではカルシウムは99%ハイドロキシアパタイト(リン酸カルシウム)の形で骨の中に蓄えられており、残りの1%は血液中や細胞内に存在します。

 

するとリクラストにより破骨細胞の働きが抑えられる、つまり骨吸収が抑制される、ということになります。

 

作用機序についてもう少し詳しくお話していきましょう。破骨細胞は元々自らを死滅させる機能(アポトーシスと言います)を持っています。しかし破骨細胞は生き延びるために細胞内でゲラニルゲラニルピロリン酸という物質を作り出し、アポトーシスを阻止しているのです。

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上の図を見て下さい。破骨細胞内でのメバロン酸経路になります。先程お話したゲラニルゲラニルピロリン酸が作られないようにすれば破骨細胞は死滅するわけですが、ここで注目するのはファルネシルピロリン酸合成酵素です。

 

ファルネシルピロリン酸合成酵素はファルネシルピロリン酸の合成に必要な酵素。リクラストはこのファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害する作用を持ちます。

 

これによりファルネシルピロリン酸の合成が抑制、ひいてはゲラニルゲラニルピロリン酸の合成も抑制され、結果破骨細胞が死滅するというわけですね。

 

さてリクラストの最大の特徴は何と言っても「1年に1回投与」であること。骨粗鬆症の注射薬としてはボンビバがありますが、ボンビバは海外では3ヶ月に1回投与の製剤も販売されています。

 

中外製薬のMRさんに「日本でもボンビバの3ヶ月版出したら結構売れそうじゃない?」なんて話していたんですが、勉強不足ながらこのリクラスト、既に海外では販売されていたんですね(米国、欧州だけでなく韓国や中国でも承認済)。

 

ただ1年に1回だと処方した医師も忘れちゃいそうですね。オーダリングシステムでは予約注射という形で1年先の入力もできますが、患者さんは必ずしもその日に受診するわけではないので、何らかの対策が必要となりますね。

 

さて薬価の方ですが、ボナロン点滴静注バッグ900μgが4627円、ボンビバ静注1mgシリンジが5059円なので、単純に12倍するとリクラストは6万円近くなると予想していましたが、39485円と思ったより低かったですね。

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リクラストの禁忌

 

リクラストは投与後に急性腎不全を起こす可能性があり、特に投与開始後1ヶ月以内が多いとされています。そのため

・重度の腎障害(クレアチニンクリアランス35mL/min未満)
・脱水状態(高熱、高度な下痢及び嘔吐等)にある患者

は禁忌となっています。上記以外にも高齢者や腎毒性のある薬や利尿剤などを併用している場合は注意が必要です。

 

また点滴時間は必ず15分以上かけます。海外で同成分のゾメタを5分で点滴静注した際、急性腎不全が発現した事例が報告されています。

 

・低カルシウム血症の患者

破骨細胞は骨を壊しますが、これは骨からカルシウムを抜き出し、血液中に流すと言い換えることができます。薬によりこれが抑えられると低カルシウム血症の症状が悪化する可能性があるため禁忌となります。

 

・妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

ヒトにおける安全性が確立されていません。ラットにおいて催奇形性や母動物の死亡が報告されています。

 

授乳についても他のビスホスホネート系製剤でラットにおいて乳汁中への移行が報告されているため避けるべきでしょう。

リクラストの副作用

 

背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、頭痛、けん怠感などが報告されています。これは月1回タイプのビスホスホネート系製剤に共通の副作用であり、 急性期反応と呼ばれるものです。多くは投与3日以内に発現し7日以内に回復します。

 

他に注意が必要なのは顎骨壊死です。これは顎の骨や組織が死滅し、骨が腐ると口の中の常在菌による感染が起こり、顎の痛み、歯のゆるみ、歯茎の腫れなどの症状が現れる病気です。

 

長期間に渡るビスホスホネート製剤の服用、ステロイドの服用、がん化学療法、抜歯などの外科的処置、口腔内の不衛生などがリスク因子として挙げられます。

 

抜歯については服用開始前に処置をしておくのが望ましいですね。開始後であれば場合により休薬も考慮します。歯科受診時には必ずビスホスホネート製剤を服用していることを伝えるようにして下さい。

 

最後に医療関係者向けですが、Ca2+やMg2+と結合すると不溶性の沈殿物を形成する可能性がありますので、これらを含有する点滴溶液とは混合してはいけませんのでご注意を。

 

それではリクラストについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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