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ブリリンタ(チカグレロル)の作用機序と副作用|抗血小板薬

外人親子三代

今回は抗血小板薬の「ブリリンタ」についてお話していきます。

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ブリリンタとは?

 

まずは名前の由来からいきましょう。ブリリンタBRILINTAと表記されますが、Brilliant(優れた)+Antiplatelet(抗血小板):優れた抗血小板効果が期待できることから命名した。

 

ブリリンタの作用機序を簡単に説明すると「血小板の働きを抑えることで、血栓(血の塊)が作られるのを抑える」となります。

 

ここではまず、虚血性心疾患と経皮的冠動脈形成術について簡単に説明していきます。

虚血性心疾患と経皮的冠動脈形成術とは?

 

心臓は自身の伸縮により血液を全身に送り出しています。1日に約10万回収縮と拡張を繰り返し、送り出される血液量は7~8トンとも言われています。心臓の働きが低下することがどれだけ危険なことかはご理解頂けるかと思います。

 

虚血性心疾患と言えば基本的に狭心症と心筋梗塞を意味します。

狭心症

狭心症とは心筋に酸素や栄養を届ける冠動脈が狭くなり、血液が十分に供給されないことで酸素不足となり胸が痛い、しめつけられる、押さえつけられるなどの症状が出現する病気です。症状は数分~15分程度で消失します。

 

狭心症の分類

狭心症を上記により分類しましたが、書籍などにより異なりますので参考までに。ちなみに3つ目のアテロームとは血管壁にコレステロールが蓄積することでできる粥状の塊のことです。これが安定した状態なのが安定狭心症。

 

動脈硬化が進行するとアテロームが固まって血管壁が盛り上がり、プラークと呼ばれるコブを形成します。プラークは薄い皮膜で覆われており、非常に破れやすくなっています。この状態が不安定狭心症です。

 

プラークが破れると出血し、これを止めようと血栓が作られて血管が狭くなり酸素の供給が不十分になってしまうのです。いつ心筋梗塞を起こしてもおかしくない状態です。

心筋梗塞

心筋梗塞は動脈硬化の進行により冠動脈が狭くなったところに血栓が詰まってしまい、そこから先の心筋が壊死してしまう病気です。狭心症は冠動脈が狭くなるもののまだ血流は途絶えませんが、心筋梗塞は完全に閉塞してしまいます。

 

痛みは狭心症の比ではありません。30分以上持続する上、吐き気や発熱、冷や汗、呼吸困難などをともなう場合もあります。壊死した部分が拡がるとショックを起こし死亡する可能性があります。他にも不整脈を合併することもあり、非常に危険です。

 

狭心症、心筋梗塞いずれも根底として動脈硬化の存在があり、高血圧や糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、肥満、喫煙などが危険因子として挙げられます。

経皮的冠動脈形成術(PCI)

これは動脈にカテーテルを挿入することで狭くなっている部分を拡げるというものです。具体的には先端にバルーンを装着したカテーテルを挿入し、狭くなっている部分でバルーンを膨らませて強引に拡げます。

 

最近ではバルーンに金属製の網状の筒(ステント)を装着した状態で膨らませて、ステントを留置することも行われています。これにより再狭窄をかなりの確率で予防できるようになりました。ただしゼロではないため定期的な検査は必要です。

ブリリンタの作用機序と特徴、プラビックスとの違い

 

まず前提として、血小板内のカルシウムイオン濃度が上昇すると血小板が活性化する、つまり血栓が形成されることになります。

 

血小板内にはアデニル酸シクラーゼ(以下AC)と呼ばれる酵素があるのですが、ACによりATP(アデノシン3リン酸)はcyclic AMP(サイクリックエーエムピー)に変換されます。cyclic AMPは血小板内のカルシウムイオン濃度の上昇を抑える働きを持っています。

 

また血小板にはADP(アデノシン2リン酸)、セロトニンなど多くの生理活性物質が含まれており、ADPが血小板外に放出されると、ADPは血小板の表面に存在するADP受容体(P2Y12に結合します。

 

するとADP受容体によりACの働きが抑えられてしまうのです。

 

またcyclic AMPはホスホジエステラーゼ3(以下PDEⅢ)という酵素により分解されることがわかっています。

 

PDEⅢによりcyclic AMPが分解され、その量が減ってしまうと血小板内のカルシウムイオン濃度が上昇し、血小板が活性化して凝集し、血栓が形成されてしまいます。

 

以上から血栓の形成を抑えるためには…

1.アデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化する
2.cyclic AMPを増やす
3.ADPのADP受容体(P2Y12)への結合を阻害する
4.ホスホジエステラーゼ3(PDEⅢ)の働きを阻害する

といったことを行えばいいことがわかりますね。

 

ちなみにプラビックスはADPがADP受容体(P2Y12)に結合するのを妨げる作用(上記3)を持ちます。しかしブリリンタは同じADP受容体(P2Y12)に結合しますが、その部位はADPとは異なります

 

ただいずれもACの働きが邪魔されなくなることで、cyclic AMPが多く作られることになり、カルシウムイオンが減少。これにより血小板の活性化を抑えることができるという作用は同じです。

 

他にプラビックスとの違いと挙げられるのが、ブリリンタは肝臓の代謝を受けなくても血小板凝集阻害作用を発揮できること(一部は肝臓の薬物代謝酵素CYP3Aで代謝され、その代謝物も同程度の活性があります)。

 

プラビックスは肝臓の薬物代謝酵素CYP2C19の代謝を受けることではじめて効果を発揮できるプロドラッグです。CYP2C19には遺伝子多型が存在するため、効果に個人差が生じてしまう可能性があります(ただし最近の研究ではCYP2C19ではなくパラオキソナーゼ1(PON1)によるものと言われています)。

 

ブリリンタはプラビックスと比較して効果の個人差が生じにくい上、服用開始早期から効果を発揮できるという特徴があります。

 

またADP受容体(P2Y12)への結合がプラビックスは不可逆的であることに対し、ブリリンタは可逆的です(可逆的とは一度結合すると離れないこと、可逆的は結合したり離れたりできる)。

 

そのため、手術前の中止時期についてプラビックスは”大手術の前は14日前、小手術の前は5日前”とされていますが、ブリリンタは”手術の5日以上前の中止”となっています。ただこちらについては病院により異なる場合がありますので、医師や薬剤師の指示に従うようにして下さい。

ブリリンタの相互作用

 

先程お話しましたが、ブリリンタはCYP3Aの代謝を受けます。そのため、以下の薬剤とは併用禁忌となります。

・イトラコナゾール(イトリゾール)
・ボリコナゾール(ブイフェンド)
・クラリスロマイシン(クラリシッド)
・ネルフィナビル(ビラセプト)
・サキナビル(インビラーゼ)
・リトナビル(ノービア等)
・テラプレビル(テラビック)
・インジナビル(クリキシバン)
・コビシスタットを含む薬剤(スタリビルド等)
→CYP3A阻害作用により、ブリリンタの血中濃度が上昇

・リファンピシン(リファジン)
・リファブチン(ミコブティン)
・カルバマゼピン(テグレトール)
・フェノバルビタール(フェノバール等)
・フェニトイン(アレビアチン等)
・セイヨウオトギリソウ(St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
→CYP3A誘導作用により、ブリリンタの血中濃度が低下

上記以外にも併用注意のお薬がありますので、お薬手帳は忘れずに提出するようにして下さい。

ブリリンタの副作用

 

ブリリンタは血液をサラサラにする作用を持ち、更にアスピリンとの併用が基本となりますので、出血しやすくなるというのは想像に難くないでしょう。そのため出血している方は禁忌となります。

 

青あざができたり鼻血や歯茎からの出血、頭痛、吐き気などの症状がみられる場合は医療機関を受診して下さい。

 

他に特徴的な副作用として呼吸困難が報告されています。服用後に息切れなどが生じた場合、ブリリンタが原因の可能性がありますので覚えておいて下さいね。

 

それではブリリンタについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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