今回はインクレチン関連薬の『リキスミア』ついてお話しています。
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リキスミアとは？
では名前の由来からいきましょう。
一般名の『lixisenatide（リキシセナチド）』と「照らす」を意味する『lluminate』を合わせて『lyxumia（リキスミア）』と命名されました。
作用を簡単に説明すると、『血糖値が高い時にインスリンの分泌を促し、血糖値を下げる』となります。説明文だけみるとDPP-4阻害薬と一緒ですね。それではもう少し詳しくみていきましょう。
インスリンの働きについて
私達が摂った食事（糖質）はそのまま身体に吸収されるわけではありません。アミラーゼなどの消化酵素によりブドウ糖まで分解され、小腸から吸収されます。その後にブドウ糖は血液中に移動するわけです。
いわゆる血糖値は血液中のブドウ糖の量を指します。ブドウ糖は筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ばれてエネルギーとして使用されます。また残ったブドウ糖はグリコーゲンや脂肪として蓄えられます。
「ブドウ糖を筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ぶ」これを行っているのがインスリンです。
ブドウ糖が各臓器に運ばれても、臓器を構成する細胞の入り口が閉じているとブドウ糖は中に入る事ができません。
インスリンは細胞の入り口を開ける事ができます。
こうして初めてブドウ糖は細胞内に入り、エネルギーとして利用できるようになります。また血液中のブドウ糖が減ることで血糖値が下がります。
健康な人はこれらが自然に行われているため、血糖値がきちんと管理されているわけですね。
ではインスリンの働きが悪く、入り口のドアを少ししか開けることができない場合どうでしょうか？
入り口が狭いため、ブドウ糖が細胞内に入る量が減ってしまいますよね。
また入り口を開ける能力を持つインスリンの量が少なかったらどうでしょうか？
こちらも同じようにドアが十分に開かないため、細胞内に入るブドウ糖がいつもより少なくなってしまいます。
これらが原因で、いつもは細胞内に入っていたブドウ糖が血液中に残ってしまい、血糖値が高くなってしまいます。
この状態が続くと糖尿病になってしまうのです。
インスリンの働きが悪い状態をインスリン抵抗性といいます。インスリンの量が少ない状態をインスリン分泌不全といいます。改善する方法は2つです。
・インスリンの量を増やす。
リキスミアは下のインスリンの量を増やす薬になります。
それではの作用機序の前に、今回のメインであるインクレチンについてお話ししていきましょう。
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インクレチンとは？
インクレチンとは血糖値上昇に伴って、主に小腸から分泌されるホルモンです。
血糖値が高い時だけ分泌が促進されるこれがポイントです。
インクレチンにはGLP-1とGIPがあります。GLP-1はglucagon-like peptide-1の略です。日本語ではグルカゴン様ペプチド1。
GIPはglucose-dependent insulinotropic polypeptideの略で日本語ではグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドといいます。
とても長ったらしいので、皆さんはGLP-1、GIPだけ覚えておけばOKです。
GLP-1は膵臓のβ細胞にあるGLP-1受容体に結合、GIPも同じく膵臓のβ細胞にあるGIP受容体に結合します。
すると細胞内のATP（アデノシン三リン酸：生命活動に必要なエネルギー源）がアデニル酸シクラーゼという酵素によりcyclic AMPに変換されます。
次にcyclic AMPはプロテインキナーゼAという酵素を活性化します。
プロテインキナーゼAは細胞膜上のカルシウムチャネルを開き、細胞内にカルシウムイオンが入ると、インスリン分泌顆粒と呼ばれる部分からインスリンが分泌されます。
ちなみにインスリン分泌作用はGLP-１の方がGIPよりも強いです。
更にインクレチンは、インスリン分泌を促す以外の作用も持ち合わせています。これを膵外作用といいます。
GLP-1は膵臓のA（α）細胞から分泌されるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制します。
グルカゴンは主に肝臓のグリコーゲンを分解してグルコースを作り出します。これを抑制できれば血糖値の上昇を抑える事ができます。
他にも胃の運動を抑制し、食べ物が腸へ送られるのを遅らせたり、脳に働きかけ、食欲を抑制する作用も持っています。
これにより食後の血糖値上昇、体重増加を抑制できます。
ただ、とても素晴らしい働きをするインクレチンですが、DPP-4（dipeptidyl-peptidase-4：ジペプチジルペプチダーゼ４）という酵素により数分で分解されてしまうのです。
リキスミアの作用機序と特徴
DPP-4阻害薬ではなくGLP-1アナログと呼ばれます。アナログとは『似（せ）たもの』を意味し、GLP-1を人工的に改良したものになります。作用はほぼGLP-1と同じです。
先ほどお話したようにGLP-1をそのまま投与しても、DPP-4によりあっさり分解されてしまい意味がありません。
もう少し丁寧にお話します。
アミノ酸にはアラニン（Ala）、プロリン（Pro）、チロシン（Tyr）、アルギニン（Arg）など20種類ありますが、その構造には共通点があります。
それはカルボキシル基（-COOH）とアミノ基（-NH2）を持つというものです。片方の手がカルボキシル基、もう一方がアミノ基とイメージ頂くと良いかもしれません。
カルボキシル基側をC末端、アミノ基側をN末端といいます。アミノ酸同士のカルボキシル基とアミノ基が手を繋いでたくさん結合した状態、これがいわゆるタンパク質です。
GLP-1もアミノ酸が連なった構造をしており、N末端から2番目のアミノ酸がアラニンなのです。
DPP-4はインクレチンを分解させるとか言っていますが、真の作用は『N末端から2番目のアミノ酸がアラニンかプロリンの時、N末端から2つのアミノ酸を切断する』というものになります。
GLP-1はまさにその条件に一致します。そのためDPP-4により分解され作用を失うのです。
そこで登場するのがリキスミアです。
リキスミアはN末端から2番目のアミノ酸をアラニンからグリシンにしたものです。
これによりDPP-4により分解されないため、膵β細胞のGLP-1受容体に作用し、インスリン分泌を促進することができるのです。
リキスミアの効能効果・用法用量
リキスミアは徐々に増量しますが、これはいわば慣らしですね。徐々に体に慣らすことで胃腸障害を予防出来たり軽くする事ができます。これはGLP-1アナログ製剤共通です。
また体内で速やかに分解されるため、ビクトーザ同様腎機能障害の方でも減量の必要はありません。ただし重度の腎機能障害、末期腎不全の患者様には使用経験がないため慎重投与となっています。
またリキスミアは以前、2型糖尿病でも以下の条件が必要でした。
・食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤（ビグアナイド系薬剤との併用を含む）を使用
・食事療法、運動療法に加えて持効型溶解インスリンまたは中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用を含む）を使用
現在は上記は撤廃され、単剤投与が可能となっています。
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リキスミアの副作用
まずは低血糖。薬の性質上リキスミア単剤では起こりにくいですが、インスリン分泌を促進するSU剤などと併用する場合はやはり注意が必要です。
便秘や腹部膨満感などもあります。これについては胃の運動を抑制するため、いつもより胃に食物が長時間残るためです。
他にも腸閉塞、急性膵炎や肝機能障害なども稀ですが報告されています。急激な腹痛や嘔吐、黄疸などが現れた場合は直ちに病院を受診して下さい。
それではリキスミアについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。
出典：
リキスミア皮下注300μg 添付文書・インタビューフォーム
