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インフリー(インドメタシンファルネシル)の作用機序と副作用

腰が痛い老人男性

今回は非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の「インフリー」についてお話していきます。

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インフリーとは?

 

それではまず名前の由来からいきましょう。関節内(intraarticular)でfreeのインドメタシンを遊離する、また炎症(inflammation)から解放(free)するという2つの意味を込めてInfree:インフリーと命名されました。一般名はインドメタシンファルネシルです。

 

インフリーの作用を簡単に説明すると『プロスタグランジンを作る時に必要な酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する事で解熱・鎮痛・抗炎症作用を発揮する』となります。それではもう少し詳しく見て行きましょう。

プロスタグランジンとアラキドン酸カスケード

 

まずプロスタグランジン(以下PG)はどのように作られるのかについてお話していきます。

 

作用機序だけであればシクロオキシゲナーゼ(以下COX)という酵素だけ説明すれば概ね事足りますが、副作用や他の薬を学ぶ上で知っておいた方がいいと思いますのでアラキドン酸カスケードという経路について説明します。

 

アラキドン酸カスケード上の画像のように、アラキドン酸からPGやロイコトリエン(以下LT)、ンボキサン(以下TX)等が作られる経路をアラキドン酸カスケードといいます(図は結構省略あり)。カスケードはを意味します。滝のように物質が次々と生み出されていくことに由来します。

 

何らかの原因で組織が傷害されたり炎症が起こると、ホスホリパーゼA2と呼ばれる酵素が活性化します。すると細胞膜の構成成分であるリン脂質から必須脂肪酸であるアラキドン酸が遊離します(切り離されます)。

 

遊離したアラキドン酸に酵素であるCOXが作用するとPG群が、5-リポキシゲナーゼが作用するとLT群が作られます。またPGH2にトロンボキサン合成が作用するとTXA2が作られます。

 

ちなみにCOXにはCOX-1とCOX-2の2種類が存在します。COX-1は普段から私達の様々な組織に存在しており、特に胃や腎臓に多いとされています。またCOX-2は炎症が起っている部位で主に作られます。

 

続いて痛みが発生する機序についてお話します。痛みについては痛みを感じさせる発痛物質であるブラジキニンやヒスタミン等がポリモーダル受容器と呼ばれる部分に作用し、そこで生じた痛みの情報が脊髄を通って脳に到達することで私達は「痛い!」と感じるのです。

 

PG自身は痛みを感じさせる作用はそれほど強くありません。しかし発痛物質の痛みを増強する作用を持っています。つまり痛みはブラジキニン等の発痛物質だけでなく、PGの作用が加わることで発生すると認識して下さい。

 

PGの他の作用としては発熱もあります。PGは視床下部にある体温調節中枢と呼ばれる部分に働きかけ、普段は36~37度位に設定されている体温をそれ以上に上げるように命令します。これをセットポイントを上昇させるといいます。

 

他にもPGは胃の粘膜の血流を良くしたり修復したりする作用や、腎臓の血流を良くする作用、血小板凝集抑制(血液をサラサラにする)作用など様々な作用を持っています。

インフリーの作用機序と作用時間

 

痛みや発熱の原因となるPGはアラキドン酸にCOXが作用することにより作られる。だったらCOXを何とかできればいいと思いませんか?

 

そこでインフリーの登場です。

 

インフリーはCOXに結合して働きを邪魔する作用があり、PGが作られるのを抑えます。これにより熱が下がったり、痛みが抑えられるのです。

 

インフリーはアリール酢酸系のうちインドール酢酸系に属します。鎮痛、抗炎症作用は非常に強力です。解熱作用もありますが適応はありません。

 

インフリーは最高血中濃度に到達するのに4~6時間程度要するため、即効性には期待できません。作用持続時間は12時間程度とされており、用法用量は1日2回朝・夕食後となっています。

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インフリーの副作用と特徴

 

インフリーはCOX-1とCOX-2の両方を阻害します。さて、COX-1は様々な組織に存在し、COX-2は炎症部位に存在すると先ほどお話しました。COX-1は特に胃や腎臓に多く存在するため、COX-1を阻害してしまうと胃粘膜や腎臓に障害が起こる事が予想できるかと思います。

 

そのため消化性潰瘍や重篤な腎機能障害のある方への使用は控えます(ただし、場合により使用する事もあります)。

 

ただインフリーはそのままでは薬効を発揮せず、腸管から吸収された後に活性体であるインドメタシンに代謝されて初めて効果を発揮するプロドラッグ製剤であるため、胃粘膜への刺激が比較的少ないという特徴があります。

 

またインフリーはトロンボキサン合成酵素は阻害しませんが、TXA2はPGH2から作られるため、COXが阻害されることで結果的にTXA2の量も減ってしまいます。

 

TXA2は血管を収縮したり血小板凝集(血小板を集めて止血する)作用を持っているため、出血傾向(出血しやすくなる)ことも問題となります。重篤な血液障害ある方への使用は控えます。

インフリーの注意事項

 

インフリーは空腹時では吸収が著しく低下します。そのため必ず食後(できれば食直後)、どうしても空腹時に服用する場合は、牛乳などを1杯飲んでから服用するようにしましょう。

 

続いて授乳婦の方。ラットで乳汁中への移行が報告されていますので、授乳中の方の服用は控えます。また妊婦の方については全期間を通して禁忌です。特に妊娠後期のNSAIDs服用には注意が必要です。

 

お母さんから赤ちゃんに薬が移行することで赤ちゃんのPGが減ってしまい、肺動脈と大動脈をつなぐ動脈管と呼ばれる部分が収縮してしまうためです。

 

動脈管についてもう少し説明しますね。赤ちゃんはお腹の中にいる時は呼吸をしていない、つまり肺を使っていないのです。だから肺にはそれほど血液はいらないのです。そのため心臓から肺に向かう肺動脈に流れる血液を動脈管を通して大動脈に流しこむのです。

 

動脈管が収縮してしまうと肺高血圧症を起こすなど赤ちゃんに悪影響を及ぼす可能性があります。

 

また妊娠末期の羊水は赤ちゃんの尿が主と言われており、赤ちゃんの腎臓の機能が低下することで尿量が減少し、羊水過少症に繋がる事があります。他にも活性体であるインドメタシンにおいて動物実験(マウス)で催奇形作用などの有害事象も報告されています。

 

以上のような事から、妊婦の方にはNSAIDsよりも比較的安全性の高いカロナールなどのアセトアミノフェン製剤が多く処方されているのですね。場合によっては病院でNSAIDsが処方されるケースもあるかと思いますが、その際は必ず主治医の指示に従って下さいね。

 

それではインフリーについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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