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ゼチーア(エゼチミブ)の作用機序と副作用|腸肝循環

メタボリック

今回は脂質異常症の治療薬で小腸コレステロールトランスポーター阻害薬の「ゼチーア」についてお話します。

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ゼチーアとは?

 

まずは名前の由来から。一般名Ezetimibe:エゼチミブからZetia:ゼチーアと命名されています。

 

ゼチーアの作用を簡単に説明すると「胆汁や食事由来のコレステロールが小腸から吸収されるのを阻害することで血中コレステロールを下げる」となります。それではまず脂質異常症について説明します。

脂質異常症とは?

 

脂質異常症は以前は高脂血症と呼ばれていた病気です。詳しくはこの後説明しますが、悪玉であるLDLコレステロール、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリドが高いと、一方善玉のHDLコレステロールが低いと動脈硬化を生じやすくなります。

 

HDLは低いと問題なのにそれを高脂血症と呼ぶのはおかしいですよね。そこで脂質が異常値を示している病気という事で脂質異常症と改められたのです。

 

脂質異常症は脅すわけではありませんが、動脈硬化の原因となるため非常に危険です。動脈硬化が進行すると狭心症や心筋梗塞、脳梗塞などを引き起こす可能性が高くなります。

 

脂質異常症は採血しないと値がわからない上自覚症状がほとんどなく、気付いた時にはかなり進行しているといった事が少なくないため、サイレントキラーと呼ばれることもあります。

 

ただコレステロール自体は細胞膜の構成成分であったり、ホルモンの材料であるなど私達の体になくてはならないものなのです。

 

私達の体内のコレステロールの内訳は通常食事から2~3割、肝臓での合成が7~8割となっています。仮にコレステロールを食事から多く摂り過ぎた時は肝臓での合成が抑制され、一定の値になるよう調節されています。

 

しかし何事もほどほどが大切。不規則な食生活やアルコールの過剰摂取、運動不足、喫煙、ストレスなどにより脂質異常症が引き起こされます。

 

それでは脂質の値がどれくらいだと異常なのか。下の診断基準をご覧下さい。

脂質異常症の診断基準(空腹時)

脂質異常症の診断基準※日本動脈硬化学会編 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版より

 

LDLについては140mg/dL以上で高LDLコレステロール血症、120~139mg/dLでは境界域、要は予備軍という事で必要に応じて治療を行います。

 

HDLについては40mg/dL未満で低HDLコレステロール血症、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリド(以下TG)については150mg/dL以上で高TG血症となります。

 

これらは空腹時に採血を行うことで判定します。

リポ蛋白とは?

 

続いてリポ蛋白についてお話します。コレステロールは脂質、つまり油ですから水と馴染みません。このままでは血液中を移動する事ができないのです。

 

そこで登場するのがアポ蛋白と呼ばれるタンパク質です。アポ蛋白はよく船に例えられ、アポ蛋白に乗客が乗った状態をリポ蛋白といいます。リポ蛋白にはカイロミクロン、VLDL、LDL、HDLなどがあり、それぞれ乗客が異なります。

 

■リポ蛋白の種類
・カイロミクロン(CM):乗客にTGが多い
・超低比重リポ蛋白(VLDL):乗客にTGが多い
・低比重リポ蛋白(LDL):乗客にコレステロールが多い
・高比重リポ蛋白(HDL):乗客にコレステロールが多い 船が大きい

かなりザックリですがこんな感じで認識して下さい。

 

ここではまずLDLとHDLの役割についてお話します。LDLとHDLはどちらもコレステロールを運びますが、運び方が異なります。

 

LDLは体の各組織にコレステロールを運ぶ。HDLは組織で余ったコレステロールを回収して肝臓に運ぶ。つまり我々にとってはLDLが悪、HDLが善となります。

 

LDLに乗っているコレステロールを悪玉コレステロール、HDLに乗っているコレステロールを善玉コレステロールと呼ぶのはここからきています。

 

続いてカイロミクロンについて。カイロミクロンの主な乗客はトリグリセリドでしたね。これは食事から摂ったものが多くを占めます。

 

カイロミクロンはリポ蛋白リパーゼ(LPL)という酵素の作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。

 

このカイロミクロンからトリグリセリドが少なくなった状態をカイロミクロンレムナントといいます。カイロミクロンレムナントは肝臓に取り込まれ、VLDLとなり再び血液中に分泌されます。

 

ただ過剰になると肝臓が受け付けず、血液中に残ります。カイロミクロンレムナントは中性脂肪が少なくなった事で小さくなっており、血管壁に侵入しやすいため動脈硬化の原因となる危険性があります。

 

そしてVLDLについて。VLDLも主な乗客はトリグリセリドであり、カイロミクロンと同様にLPLの作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。この状態をVLDLレムナントといいます。

 

VLDLレムナントも肝臓に取り込まれます。そして肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)という酵素によりLDLになります。

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ゼチーアの作用機序と特徴、1日1回の服用でOKな理由

 

小腸壁細胞には小腸コレステロールトランスポーター(Niemann-Pick C1Like 1:NPC1L1)が存在します。NPC1L1はコレステロールの吸収に関与するタンパク質です。

 

コレステロールは食事中と胆汁中に含まれるものの二種類がありますが、どちらもNPC1L1を介して小腸に取り込まれます。

 

さてゼチーアの作用機序、皆さんもうお分かりですね?

 

ゼチーアはNPC1L1の働きを邪魔する作用を持ちます。これによりコレステロールの吸収が阻害されるのです。小腸壁においてコレステロールの吸収を54%阻害するとされています。

 

小腸から肝臓へのコレステロールの取り込みも減少しますので、肝臓はLDL受容体の数を増やすという事を行います。LDL受容体はLDLに乗っているコレステロールを取り込む働きがあり、この数を増やせば更に血液中のコレステロールを減らす事ができます。

 

臨床試験ではゼチーア10mgの単独投与によりLDL-コレステロールの約18%低下、またスタチンで効果不十分な方でもゼチーアを併用することによりLDL-コレステロールを更に約25%低下させたとの報告があります。

 

またゼチーアは肝臓でグルクロン酸抱合を受けた後、胆汁中に排泄されますが、再び小腸から吸収される腸肝循環を受けるため、小腸に長時間作用する事ができます。1日1回の服用でいいのはこのためです。肝薬物代謝酵素が代謝に関与しないため、相互作用が比較的少ないのも特徴の1つ。

 

更にコレバインなどの陰イオン交換樹脂と異なりコレステロールの吸収を選択的に阻害するため、脂溶性ビタミンの吸収には影響しません。

ゼチーアの副作用

 

主なものは便秘、下痢、腹痛、腹部膨満、悪心・嘔吐、発疹、ASTやALT等の肝機能データの上昇などが報告されています。

ゼチーアの注意事項

 

妊婦、授乳婦への安全性は確立されていません。妊娠ラットにおいて胎盤を通過したとの報告があります。また妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳児への移行が認められていますので原則避けるべきかと思われます。

 

次に禁忌。

ゼチーアとHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用する場合に重篤な肝機能障害のある患者

HMG-CoA還元酵素阻害剤は肝臓に特異的に作用し、また主に肝臓で代謝されるため、重篤な肝機能障害のある方には禁忌(一部例外あり)となっています。

 

ゼチーアはスタチンとの併用が想定されるため禁忌となっています。添付文書上では中等度の肝機能障害でも投与しないことが望ましいと記載されています。

 

それではゼチーアについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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