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サインバルタ(デュロキセチン)の作用機序と糖尿病性神経障害

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今回はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるサインバルタの作用機序や副作用についてお話していきます。

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サインバルタとは?

 

それではまずは名前の由来からいきましょう。海外ではCymbaltaの名前で発売されており、読み方は”シンバルタ”です。日本ではこれを”サインバルタ”と読み命名しました。一般名はデュロキセチンです。

 

サインバルタの作用を簡単にお話すると『脳内のセロトニン、ノルアドレナンの量を増やすことで神経の伝達がスムーズになり、うつ病の症状が改善する。また糖尿病性末梢神経障害、線維筋痛症、慢性腰痛症などの痛みを改善する』となります。

 

それではまずうつ病が発症するメカニズム、モノアミン仮説と受容体仮説についてお話していきましょう。

うつ病発症のメカニズム

 

ここではモノアミン仮説と受容体仮説についてお話していきますが、仮説はこれ以外にもあると考えられており、うつ病発症の原因は未だ完全に解明されていないのが実情です。

 

ただ抗うつ薬の作用機序を説明するときにこれらの仮説を用いるのがわかりやすいので、今回はこの2つについて解説していきます。

モノアミン仮説

うつ病の患者様は脳内の神経伝達物質、セロトニンノルアドレナリンが不足していると言われています。これらを(ドパミンを含めてまとめて)モノアミンといいます。

 

モノアミンが減少することによりやる気がでない、眠れないなどの症状が現れるという考え方をモノアミン仮説といいます。

 

うつ病代表的症状

うつ病の代表的な症状をまとめました。これ以外にも症状がありますし、食欲についても逆に増えて体重が増加する方もいます。

 

次に情報の伝達の仕組みをみていきましょう。

 

神経細胞の末端はシナプスと呼ばれる構造を持ちます。神経細胞同士はくっついておらず、数万分の1mm程度離れており、この隙間をシナプス間隙といいます。

 

そして情報を伝達する側のシナプスを前シナプス、情報を受け取る側のシナプスを後シナプスといいます。前シナプスからモノアミンがシナプス間隙に放出され、それが後シナプスに到達し受容体と結合することで情報が伝達されます。

 

モノアミンは情報の伝達を終えると、前シナプスにあるモノアミントランスポーターにより取り込まれ再利用されます。

 

抗うつ薬は基本的にモノアミンを増やす事で効果を発揮します。ただ服用しても効果が発現するまである程度(数週間)の時間がかかります。

 

なぜ薬によりモノアミンが増えてもすぐに効果が現れないのでしょうか?これはモノアミン仮説だけでは説明がつきません。そこでもう一つの仮説が考えられています。それが受容体仮説です。

受容体仮説

受容体は後シナプスにあるモノアミンのいわゆる受け皿です。モノアミンが減少すると情報がスムーズに伝達されなくなります。

 

そこで後シナプスは少ないモノアミンを確実に捕まえようと受容体の数を増やすという荒業を繰り出します。これをアップレギュレーションといいます。

 

ただこれにより後シナプスが過剰に刺激される事で混乱し、うつ病を発症するという説が受容体仮説です。

 

抗うつ薬の服用を続けることでモノアミンの量が増えると、後シナプスは「これだけモノアミンの量が増えればもう大丈夫だろう」と徐々に受容体の数を減らします。これをダウンレギュレーションといいます。

 

モノアミンが増える事、ダウンレギュレーションが起こる事。この2つにより情報伝達の流れが正常に近い状態になるまでには時間を要します。これが抗うつ薬の作用発現に時間がかかる理由です。

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サインバルタの作用機序と特徴

 

サインバルタは前シナプスにあるモノアミントランスポーター、中でもセロトニントランスポーターとノルアドレナリントランスポーターに選択的に作用し、セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを邪魔します。

 

この作用からサインバルタはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI:Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor)と呼ばれます。

 

結果シナプス間隙のセロトニンとノルアドレナリンの量が増えることで情報の伝達がスムーズになり、うつの症状が改善するのです。セロトニンは不安や緊張を緩和し、ノルアドレナリンは意欲を高める作用があります。

 

ちなみに阻害の割合ですが、サインバルタはトレドミンと違いノルアドレナリンよりもセロトニンの再取り込みを強く阻害するという特徴があります。またその阻害作用はトレドミンよりも強いとされています。

 

またサインバルタは糖尿病性末梢神経障害の疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛症にも適応があります。

 

「なんでうつの薬なのに痛みに効くんだろう?」と思われる方もいらっしゃると思います。そちらについて説明していきます。

 

例えば指を怪我したとしましょう。するとその刺激が神経を伝って脊髄を通り、脳に伝わると私達は『痛い!』と感じるわけです。

 

それとは逆に脳から指先に向かって流れている神経もあります。これを下行性痛覚(疼痛)抑制系といいます。下行性痛覚抑制系は文字通り痛みを抑える作用をもっています。

 

そしてこの下行性痛覚抑制系はセロトニン、ノルアドレナリンにより活性化する事がわかっています。サインバルタによりセロトニン、ノルアドレナリンが増えることで下行性痛覚抑制系が活性化し、痛みを抑える事ができるのです。

 

適応は糖尿病性末梢神経障害の疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛症ですが、癌の痛みにも補助的に応用される事があります(保険適用外)。

 

続いて代謝経路について。サインバルタは肝臓で代謝されます。肝代謝酵素CYP1A2がメインで、CYP2D6も一部関与しています。そのため高度の肝機能障害のある方は血中濃度が上昇し、効果が強く出過ぎてしまう可能性があるため禁忌となっています。

 

また高度の腎機能障害の方にも禁忌となっています。具体的にはクレアチニンクリアランス値が30mL/min未満の場合には血中濃度が上昇するとされており禁忌です。

 

禁忌はもう一つあり、コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者。ノルアドレナリンは散瞳(黒目が大きくなる)作用があります。サインバルタによりノルアドレナリンの量が増えると、症状が悪化して最悪失明する可能性があるため禁忌となっているのです。

 

半減期は約12~17時間です。服用時間は1日1回朝食後。なぜ他の抗うつ薬と違い朝食後と指定されているのでしょうか?

 

それは副作用として不眠があるからです。寝る前の服用すると眠れなくなる可能性があるので朝食後と指定されているのですね。

サインバルタの副作用

 

まずは嘔気、嘔吐、下痢などの消化器系副作用。これは服用開始初期や増量時にみられる事があり、セロトニン受容体が刺激されることで起こると言われています。

 

これらの症状は通常1~2週間程度で治まることが多いです。ただ症状が強い場合はガスモチンなどの胃腸運動改善薬を併用することもあります。我慢せずに主治医に相談しましょう。

 

続いてアクチベーション・シンドロームこれはセロトニン5HT-2受容体が刺激されることでイライラしたり、攻撃的になったり、不安、不眠といったような症状が出現するものです。

 

衝動性も強いため、このような症状が出現した場合は医療機関を受診しましょう。特に若い方(24歳以下)は注意が必要です。ソラナックスなどのベンゾジアゼピン系の抗不安薬などとの併用で症状改善が期待できます。

 

またノルアドレナリンの量が増えることにより、血圧の上昇や頻脈などが現れる事があります。特にノルアドレナリンは前立腺のα1受容体に作用すると前立腺が収縮し、尿道を圧迫するため尿が出にくくなってしまいます。

 

そのため前立腺肥大などで尿閉のある患者様にはトレドミンと違い禁忌ではありませんが要注意。尿閉とは膀胱に尿が貯まっているが、出したいと思っても出てこない状態の事をいいます。

 

他にサインバルタに特徴的なのが上でも書いた不眠。あとは頭痛なども見られることがあります。

サインバルタの相互作用

 

併用禁忌なのはモノアミンを分解するモノアミン酸化酵素(以下MAO)の働きを邪魔するMAO阻害薬であるエフピー(セレギリン)のみ。※()内は一般名です。

 

サインバルタの服用により脳内セロトニンの量が増えます。エフピーによりセロトニンの分解を邪魔してしまうと、脳内のセロトニンの量が異常に増えてしまう事があります。

 

これにより不安な気持ちになったり、イライラしたり、興奮、震え、体が固くなる、発熱、動悸などの症状が現れるセロトニン症候群が出現する可能性があります。お薬手帳は忘れずに医師、薬剤師に見せて下さいね。

サインバルタの注意事項

自己判断で中止しないこと

先ほどもお話しましたが、効果発現に時間がかかるのに吐き気などの副作用は早期に出てきます。非常に厄介で、つらいのは十分わかります。ですが吐き気がみられても自己判断で中止をしないで下さいね。

 

ただこの記事をお読み頂いた方はご理解頂けるはずです。効果発現に時間がかかる理由、吐き気などの副作用も他のお薬で症状を軽くする事ができます。自己判断ではなく、必ず医師の指示を仰ぎましょう。

増量した時も悪化したと考えないこと

抗うつ薬は基本少量から開始することで徐々に体を慣らすという意味合いがあります。つまり少量から開始して目立った副作用もなかったため、通常の量にしたとお考え下さい。

医師が止めていいと言うまでは継続して服用すること

これはこの薬に限った話ではありませんが、いきなり中止すると吐き気や下痢、頭痛、不眠、不安などの症状が出てくる可能性があるからです。ちなみにこれを離脱症状といいます。そのため中止するときは徐々に量を減らしていきます。

 

また実際飲む時に「薬がない!」なんてことがないように余裕を持って定期的に医療機関を受診するようにしましょう。仕事やアルバイトなどで忙しい時などは注意して下さいね。

 

それではサインバルタについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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