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セレコックス(セレコキシブ)の作用機序と副作用|COX2選択性

腰が痛い老人男性

今回は解熱・鎮痛・抗炎症作用を持つ非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)のセレコックスについてお話していきます。

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セレコックスとは?

 

まずは恒例名前の由来からいきます。セレコックスの一般名はセレコキシブ:Celecoxibです。先頭のCelecoxを抜き出しセレコックスと命名されました。

 

セレコックスの作用を簡単に説明すると『プロスタグランジンを作る時に必要な酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する事で解熱・鎮痛・抗炎症を発揮する』となります。それではもう少し詳しく見て行きましょう。

プロスタグランジンとアラキドン酸カスケード

 

まずプロスタグランジン(以下PG)はどのように作られるのかについてお話していきます。

 

作用機序だけであればシクロオキシゲナーゼ(以下COX)という酵素だけ説明すれば概ね事足りますが、副作用や他の薬を学ぶ上で知っておいた方がいいと思いますのでアラキドン酸カスケードという経路について説明します。

 

アラキドン酸カスケード上の画像のように、アラキドン酸からPGやロイコトリエン(以下LT)、ンボキサン(以下TX)等が作られる経路をアラキドン酸カスケードといいます(図は結構省略あり)。カスケードはを意味します。滝のように物質が次々と生み出されていくことに由来します。

 

何らかの原因で組織が傷害されたり炎症が起こると、ホスホリパーゼA2と呼ばれる酵素が活性化します。すると細胞膜の構成成分であるリン脂質から必須脂肪酸であるアラキドン酸が遊離します(切り離されます)。

 

遊離したアラキドン酸に酵素であるCOXが作用するとPG群が、5-リポキシゲナーゼが作用するとLT群が作られます。またPGH2にトロンボキサン合成が作用するとTXA2が作られます。

 

ちなみにCOXにはCOX-1とCOX-2の2種類が存在します。COX-1は普段から私達の様々な組織に存在しており、特に胃や腎臓に多いとされています。またCOX-2は炎症が起っている部位で主に作られます。

 

続いて痛みが発生する機序についてお話します。痛みについては痛みを感じさせる発痛物質であるブラジキニンやヒスタミン等がポリモーダル受容器と呼ばれる部分に作用し、そこで生じた痛みの情報が脊髄を通って脳に到達することで私達は「痛い!」と感じるのです。

 

PG自身は痛みを感じさせる作用はそれほど強くありません。しかし発痛物質の痛みを増強する作用を持っています。つまり痛みはブラジキニン等の発痛物質だけでなく、PGの作用が加わることで発生すると認識して下さい。

 

PGの他の作用としては発熱もあります。PGは視床下部にある体温調節中枢と呼ばれる部分に働きかけ、普段は36~37度位に設定されている体温をそれ以上に上げるように命令します。これをセットポイントを上昇させるといいます。

 

他にもPGは胃の粘膜の血流を良くしたり修復したりする作用や、腎臓の血流を良くする作用、血小板凝集抑制(血液をサラサラにする)作用など様々な作用を持っています。

セレコックスの作用機序と作用時間

 

痛みや発熱の原因となるPGはアラキドン酸にCOXが作用することにより作られる。だったらCOXを何とかできればいいと思いませんか?

 

ここでセレコックスの登場です。

 

セレコックスはCOXに結合して働きを邪魔する作用があり、結果PGが作られるのを抑え、痛みや炎症を抑えます。具体的にはアラキドン酸をCOXの奥まで到達させないという作用になります。

 

セレコックスはCOX-2選択的阻害薬と呼ばれ、NSAIDsの中でCOX-2に対する選択性が一番高いという特徴があります。

 

理由を説明します。まずNSAIDsは全てCOXの内部に入り込み作用するのですが、構造的にCOX-1はCOX-2よりも入り口が狭いのです。

 

セレコックス上の画像はセレコックスの構造になります。セレコックスは他のNSAIDsにはないスルホンアミド基を有するなどかさ高い(大きい)ため、COX-1内に入りにくいのです。これによりCOX-1には作用しづらいということになります。

 

カルボキシル基フェニル基また他のNSAIDsは自身が持つカルボキシル基をCOX-1、COX-2の両方に存在する120番目のアミノ酸アルギニン」に結合させ、フェニル基をCOX内の「疎水性の部分」に結合させます。

 

COX内の2箇所に結合することで、イメージ的にはバリケードを作る感じでしょうか。これによりアラキドン酸が本来結合する部分に到達するのが邪魔されますのでPGの合成が阻害されるのです。

 

セレコックスは(メチル)フェニル基は持っていますが、カルボキシル基を持っていないため、アルギニンに結合することができません。これでは1箇所しか結合しないことになり、PGの侵入を阻害することができません。ではどうするか。

 

COX-2にはCOX-1にはないサイドポケットと呼ばれる部分があります。セレコックスが持つスルホンアミド基はサイドポケットにピッタリはまってヒスチジン等のアミノ酸と結合します。これによりPGの侵入を抑えるのです。

 

以上がセレコックスがCOX-2選択性が高い理由です。

 

セレコックスはコキシブ系に属します。強力な鎮痛・抗炎症作用を持ち合わせています。解熱作用もありますが適応はありません。急性上気道炎(いわゆる風邪)などで、解熱目的での処方は査定される可能性があります。

 

作用発現は30分程度。半減期(血中濃度が半分になるまでの時間)は5~9時間です。関節リウマチ等の患者様で1日薬の効果を持続させるためには1日2回朝・夕食後で服用する必要があります。頓用の場合は6時間以上あける事が推奨されます。

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セレコックスの副作用

 

先ほどCOX-1は様々な組織に存在し、COX-2は炎症部位に存在するとお話しました。

 

COX-1は特に胃や腎臓に多く存在するため、COX-1を阻害してしまうと胃粘膜や腎臓に障害が起こる事が予想できるかと思います。しかしセレコックスはCOX-2を選択的に阻害するため胃粘膜障害を軽くすることができるのです。

 

ただ腎障害については従来のNSAIDsと変わりません。実は腎臓ではCOX-1だけでなく、COX-2も重要な役割を担っていることがわかっています。

 

胃粘膜障害が少ないとはいえ、消化性潰瘍の方、重篤な腎機能障害のある方は従来のNSAIDs同様禁忌となります。また肝機能障害、黄疸なども報告されており、重篤な肝機能障害の方には使用することができないのも同様です。

 

セレコックスはCOX-2の選択性が高いため、血小板の機能への影響が少ないとされており、他のNSAIDsでは禁忌である重篤な血液の異常のある患者様に対しても使用する事ができます。

 

ただセレコックスには心筋梗塞や脳卒中などの心血管系血栓塞栓性事象の発現を増加させるとの報告があります。長期間の服用でリスクが上昇すると言われているため注意が必要です。

セレコックスの注意事項

 

胃粘膜障害は少ないですが、予防するために食後(できれば食直後)で服用する事が望ましいです。どうしても空腹時に服用する場合は、牛乳などを1杯飲んでから服用しましょう。

 

続いて授乳婦の方。ヒトで乳汁中への移行が報告されていますので、授乳中の方の服用は控えます。

 

続いて妊婦の方。妊娠末期の方は禁忌となっています。お母さんから赤ちゃんに薬が移行することで赤ちゃんのPGが減ってしまい、肺動脈と大動脈をつなぐ動脈管と呼ばれる部分が収縮してしまうためです。

 

動脈管についてもう少し説明します。赤ちゃんはお腹の中にいる時は呼吸をしていない、つまり肺を使っていないんです。

 

だから肺にはそれほど血液はいらないんですね。そのため心臓から肺に向かう肺動脈に流れる血液を動脈管を通して大動脈に流しこむのです。

 

動脈管が収縮してしまうと肺高血圧症を起こすなど赤ちゃんに悪影響を及ぼす可能性があります。また他にも赤ちゃんの腎臓の機能が低下することで尿量が減少し、羊水過少症に繋がる事があります。妊娠末期の羊水は赤ちゃんの尿が主と言われています。

 

特に妊娠後期のNSAIDs服用には注意が必要です。分娩遅延等もラットで報告されています。

 

以上のような事から、妊婦の方にはNSAIDsよりも比較的安全性の高いカロナールなどのアセトアミノフェン製剤が多く処方されているのですね。場合によっては病院でNSAIDsが処方されるケースもあるかと思いますが、その際は必ず主治医の指示に従って下さいね。

 

それではセレコックスについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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