今回は糖尿病治療薬でSGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬の合剤『カナリア』についてお話していきます。

カナリアとは?

商品名 一般名 分類
Canaglu(カナグル) Canagliflozin(カナグリフロジン) SGLT2阻害薬
TENELIA(テネリア) Teneligliptin(テネリグリプチン) DPP-4阻害薬

カナリアは上記2剤の合剤になります。インタビューフォームがまだ見れませんが、Canaglu(カナグル)とTENELIA(テネリア)の下線部を組み合わせてCANALIA:カナリアで間違いないでしょう。

 

主な作用は以下の2つです。

・体の中の過剰な糖を尿と一緒に出す事で血糖値を下げる
・血糖値が高い時にインスリンの分泌を促し、血糖値を下げる

 

カナリアを理解するにはインスリン、インクレチン、SGLT、そして尿の排泄のしくみを知る必要がありますので、まずはそちらから解説していきます。

インスリンの働きについて

 

私達が摂った食事(糖質)はそのまま身体に吸収されず、アミラーゼなどの消化酵素によりブドウ糖まで分解され、初めて小腸から吸収されるようになっています。その後にブドウ糖は血液中に移動するわけです。

 

いわゆる血糖値は血液中のブドウ糖の量を指します。ブドウ糖は筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ばれてエネルギーとして使用されます。また残ったブドウ糖はグリコーゲンや脂肪として蓄えられます。

 

「ブドウ糖を筋肉や肝臓などの全身の臓器に運ぶ」これを行っているのがインスリンです。ただしブドウ糖が各臓器に運ばれても、臓器を構成する細胞の入り口が閉じていると、ブドウ糖は中に入る事ができません。

 

インスリンは細胞の入り口を開ける事ができます。こうして初めてブドウ糖は細胞内に入り、エネルギーとして利用できるようになります。また血液中のブドウ糖が減ることで血糖値が下がります。健康な人はこれらが自然に行われているため、血糖値がきちんと管理されているわけです。

 

ではインスリンの働きが悪く、入り口のドアを少ししか開けることができない場合どうでしょうか?

 

入り口が狭いため、ブドウ糖が細胞内に入る量が減ってしまいますよね。このことをインスリン抵抗性といいます。

 

また入り口を開ける能力を持つインスリンの量が少なかったらどうでしょうか?

 

こちらも同じようにドアが十分に開かないため、細胞内に入るブドウ糖がいつもより少なくなってしまいます。このことをインスリン分泌不全といいます。

 

これらが原因でいつもは細胞内に入っていたブドウ糖が血液中に残ってしまい、血糖値が高くなってしまいます。この状態が続くと糖尿病になってしまうわけです。

インクレチンとは?

 

インクレチンとは血糖値上昇に伴って、主に小腸から分泌されるホルモンです。血糖値が高い時だけ分泌が促進されるこれがポイントです。

 

インクレチンにはGLP-1GIPがあります。GLP-1はglucagon-like peptide-1の略です。日本語ではグルカゴン様ペプチド1。

 

GIPはglucose-dependent insulinotropic polypeptideの略で日本語ではグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドといいます。

 

インクレチンによるインスリン分泌の流れ

GLP-1が膵臓のβ細胞にあるGLP-1受容体に結合、GIPも同じく膵臓のβ細胞にあるGIP受容体に結合

細胞内のATP(アデノシン三リン酸:生命活動に必要なエネルギー源)がアデニル酸シクラーゼという酵素によりcyclic AMPに変換される

cyclic AMPがプロテインキナーゼAという酵素を活性化

プロテインキナーゼAが細胞膜上のカルシウムチャネルを開き、細胞内にカルシウムイオンが入る

インスリン分泌顆粒と呼ばれる部分からインスリンが分泌される

この流れでインスリンが分泌されるようになっています。ちなみにインスリン分泌作用はGLP-1の方がGIPよりも強いです。

 

またインクレチンはインスリン分泌を促す以外の作用(膵外作用)も持ち合わせています。

 

GLP-1は膵臓のA(α)細胞から分泌されるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制します。グルカゴンは主に肝臓のグリコーゲンを分解してグルコースを作り出します。これを抑制できれば血糖値の上昇を抑える事ができます。

 

他にも胃の運動を抑制し、食べ物が腸へ送られるのを遅らせたり、脳に働きかけ、食欲を抑制する作用も持っています。これにより食後の血糖値上昇、体重増加を抑制できます。

 

ただインクレチンは、DPP-4(dipeptidyl-peptidase-4:ジペプチジルペプチダーゼ4)という酵素と結合するため数分で分解されてしまうという欠点があります。

SGLTとは?

 

SGLTは「sodium-glucose transporter」の略になります。日本語ではナトリウム・グルコース共輸送体と呼ばれます。SGLTは細胞の表面に存在するタンパク質の一つ。

 

SGLTはブドウ糖やナトリウムなどを細胞内に取り込むという働きを持っています。この働きにより、健常な方は尿に糖が出ないわけです。

 

SGLTにはサブタイプ(種類)がいくつかあり、糖の吸収に関わっているのは2つあります。1つはSGLT1で主に小腸に、もう1つはSGLT2で主に腎臓の近位尿細管に存在します。

 

それでは続いて尿が作られた後、体から排泄されるまでの流れを確認していきましょう。

尿の排泄のしくみ

 

腎臓には体に不要な物がつまった血液が送られてきますが、必要な物も多く入っているため、そのまま全部捨てるわけにはいきません。

 

そこで腎臓の糸球体という場所で血液を一度濾過します。糸球体は目が非常に細かいため、赤血球や白血球などの大きい物は濾過されないようになっています。

 

糸球体で濾過されたものを原尿といいますが、原尿はそのまま全て排泄されるわけではありません。なぜなら原尿は150Lもあり、さらに体に不要な物だけでなく糖分や電解質など体に必要な物も多く含まれているんですね。

 

よく考えてみてください。いきなり2Lのペットボトル75本分の水分や栄養分、塩分などが体から出て行ったらどうなるか。想像しただけでも恐ろしいですよね!

 

そこで最終チェックを行うのが尿細管という場所です。尿細管は近位尿細管、ヘンレ係蹄上行脚、ヘンレ係蹄下行脚、遠位尿細管、集合管と大きく5つに分けることができます。

 

名称 再吸収される主な物質
近位尿細管 ブドウ糖、アミノ酸、電解質、水分
ヘンレ係蹄下行脚 水分
ヘンレ係蹄上行脚 電解質(Na、Cl)
遠位尿細管 電解質(Na)、水分
集合管 電解質(Na)、水分

 

それぞれの働きを簡単にまとめると、上の表のようになります。最終的に尿として排泄されるのは約1%で、1.5Lほどです。

 

糖尿病の患者さんは血糖値が高くなってくると、腎臓にたくさん糖分が送られてしまいます。その結果5つの過程(近位尿細管~集合管)でもブドウ糖が血液に戻りきれず(再吸収しきれず)尿の中に糖が残ってしまうんですね。

 

これが糖尿病と呼ばれる所以です。文字通り「糖が尿に出る病気」となります。

カナリアの作用機序と特徴

カナグリフロジンの作用機序

名称 再吸収される主な物質
近位尿細管 ブドウ糖、アミノ酸、電解質、水分
ヘンレ係蹄下行脚 水分
ヘンレ係蹄上行脚 電解質(Na、Cl)
遠位尿細管 電解質(Na)、水分
集合管 電解質(Na)、水分

 

先ほどの表をもう一度見て下さい。ブドウ糖の再吸収を行うのは主に近位尿細管ですね。SGLT1とSGLT2は糖の再吸収に関わっていますが、主に行うのはSGLT2で全体の90%を占め、SGLT1はわずか10%に過ぎません。

 

つまりSGLT2の働きを阻害してあげればブドウ糖の大部分は再吸収されず尿と一緒に排泄される。その結果血糖値は下がるという事になりますよね。これがカナグリフロジンの作用機序になります。

 

他にも尿とともにナトリウムの排泄が増加するため、血圧を下げる効果が期待できます。また、糖分が排泄されるため、エネルギーを作り出すのに脂肪が使われることで体重減少効果も期待できます。

テネリグリプチンの作用機序

先ほどインクレチンはDPP-4により分解されてしまうとお話しましたね。そこで活躍するのがテネリグリプチンです。

 

テネリグリプチンはインクレチンを分解する酵素DPP-4に結合して、DPP-4の働きを失わせます。その結果インクレチンは分解されず膵臓に辿り着き、本来の作用を発揮できるようになります。

 

例えばオイグルコンなどのSU剤もインスリンの分泌を促しますが、血糖値の高低にかかわらず作用するため、膵臓が疲れてしまいますし、低血糖を起こしやすくなります。

 

それに対しテネリグリプチンは血糖値が高い時だけ作用するため膵臓の負担を軽くでき、低血糖を起こす可能性も低いという特徴があります。

カナリアの副作用について

カナグリフロジンの副作用

主な副作用は脱水、頻尿、口渇、尿路感染症などです。

 

脱水予防のため水分摂取は意識的に行うべきでしょう。また利尿剤との併用により脱水を起こしやすくなりますし、メトホルミンと併用する場合は脱水により乳酸アシドーシスを起こす可能性があります。

 

いつもよりペットボトル1本分(500ml程度)は多く摂取した方がいいですね。特に夏、高齢者は注意が必要です。

 

尿路感染症については水分摂取と清潔にする事が大切です。普段あまりお風呂に入らない方も、この薬が処方されたら毎日入ることをおすすめします。

 

SGLT2阻害薬はインスリンに依存せず血糖値を下げます。そのため単剤では低血糖は起こしにくいと言われています。ただしアマリールなどのSU(スルホニルウレア)系はインスリン分泌を促進するため、併用する場合は注意が必要です。

 

他にSGLT2阻害薬に特徴的な副作用として皮膚障害が挙げられます。現段階では皮膚障害が起こる機序は解明されていませんが、脱水に起因すると考えられています。

テネリグリプチンの副作用

薬の性質上テネリグリプチン単剤では起こりにくいですが、インスリン分泌を促進するSU剤などと併用する場合には低血糖に注意が必要です。

 

他にも便秘や腹部膨満感なども出現する可能性があります。急性膵炎や肝機能障害なども稀ですが報告されています。

 

それではカナリアについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。