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ベザトール(ベザフィブラート)の作用機序とインスリン抵抗性改善

メタボリック

今回は脂質異常症の治療薬でフィブラート系の「ベザトールSR」についてお話します。

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ベザトールSRとは?

 

まずは名前の由来からいきましょう。ベザトールSRの一般名はベザフィブートです。ここからベザ。脂質代謝の異常を抑制するという意味でのコントロール。これらを組み合わせてBEZATOL:ベザトールと命名されました。

 

ちなみにSRはSustained Release(徐放)の略です。有効成分を徐々に放出することで服用回数を減らし、長時間血中濃度を一定に保つことができるように設計された製剤を意味します。

 

ベザトールSRの作用を簡単に説明すると「リポ蛋白リパーゼを増やすことでトリグリセリドの分解を促し、インスリン抵抗性も改善する」 となります。それではまず脂質異常症について説明します。

脂質異常症とは?

 

脂質異常症は以前は高脂血症と呼ばれていた病気です。詳しくはこの後説明しますが、悪玉であるLDLコレステロール、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリドが高いと、一方善玉のHDLコレステロールが低いと動脈硬化を生じやすくなります。

 

HDLは低いと問題なのにそれを高脂血症と呼ぶのはおかしいですよね。そこで脂質が異常値を示している病気という事で脂質異常症と改められたのです。

 

脂質異常症は脅すわけではありませんが、動脈硬化の原因となるため非常に危険です。動脈硬化が進行すると狭心症や心筋梗塞、脳梗塞などを引き起こす可能性が高くなります。

 

脂質異常症は採血しないと値がわからない上自覚症状がほとんどなく、気付いた時にはかなり進行しているといった事が少なくないため、サイレントキラーと呼ばれることもあります。

 

ただコレステロール自体は細胞膜の構成成分であったり、ホルモンの材料であるなど私達の体になくてはならないものなのです。

 

私達の体内のコレステロールの内訳は通常食事から2~3割、肝臓での合成が7~8割となっています。仮にコレステロールを食事から多く摂り過ぎた時は肝臓での合成が抑制され、一定の値になるよう調節されています。

 

しかし何事もほどほどが大切。不規則な食生活やアルコールの過剰摂取、運動不足、喫煙、ストレスなどにより脂質異常症が引き起こされます。

 

それでは脂質の値がどれくらいだと異常なのか。下の診断基準をご覧下さい。

脂質異常症の診断基準(空腹時)

脂質異常症の診断基準※日本動脈硬化学会編 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版より

 

LDLについては140mg/dL以上で高LDLコレステロール血症、120~139mg/dLでは境界域、要は予備軍という事で必要に応じて治療を行います。

 

HDLについては40mg/dL未満で低HDLコレステロール血症、中性脂肪の多くを占めるトリグリセリド(以下TG)については150mg/dL以上で高TG血症となります。

 

これらは空腹時に採血を行うことで判定します。

リポ蛋白とは?

 

続いてリポ蛋白についてお話します。コレステロールは脂質、つまり油ですから水と馴染みません。このままでは血液中を移動する事ができないのです。

 

そこで登場するのがアポ蛋白と呼ばれるタンパク質です。アポ蛋白はよく船に例えられ、アポ蛋白に乗客が乗った状態をリポ蛋白といいます。リポ蛋白にはカイロミクロン、VLDL、LDL、HDLなどがあり、それぞれ乗客が異なります。

 

■リポ蛋白の種類
・カイロミクロン(CM):乗客にTGが多い
・超低比重リポ蛋白(VLDL):乗客にTGが多い
・低比重リポ蛋白(LDL):乗客にコレステロールが多い
・高比重リポ蛋白(HDL):乗客にコレステロールが多い 船が大きい

かなりザックリですがこんな感じで認識して下さい。

 

ここではまずLDLとHDLの役割についてお話します。LDLとHDLはどちらもコレステロールを運びますが、運び方が異なります。

 

LDLは体の各組織にコレステロールを運ぶ。HDLは組織で余ったコレステロールを回収して肝臓に運ぶ。つまり我々にとってはLDLが悪、HDLが善となります。

 

LDLに乗っているコレステロールを悪玉コレステロール、HDLに乗っているコレステロールを善玉コレステロールと呼ぶのはここからきています。

 

続いてカイロミクロンについて。カイロミクロンの主な乗客はトリグリセリドでしたね。これは食事から摂ったものが多くを占めます。

 

カイロミクロンはリポ蛋白リパーゼ(LPL)という酵素の作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。

 

このカイロミクロンからトリグリセリドが少なくなった状態をカイロミクロンレムナントといいます。カイロミクロンレムナントは肝臓に取り込まれ、VLDLとなり再び血液中に分泌されます。

 

ただ過剰になると肝臓が受け付けず、血液中に残ります。カイロミクロンレムナントは中性脂肪が少なくなった事で小さくなっており、血管壁に侵入しやすいため動脈硬化の原因となる危険性があります。

 

そしてVLDLについて。VLDLも主な乗客はトリグリセリドであり、カイロミクロンと同様にLPLの作用を受けると、トリグリセリドの一部が脂肪酸とグリセリンに分解されます。この状態をVLDLレムナントといいます。

 

VLDLレムナントも肝臓に取り込まれます。そして肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)という酵素によりLDLになります。

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ベザトールSRの作用機序と特徴

 

カイロミクロンとVLDLはLPLの作用を受けると、トリグリセリドの一部が遊離脂肪酸とグリセリンに分解され、遊離脂肪酸は体内の脂肪細胞などに取り込まれます。つまり血中のトリグリセリドの量は減るわけです。

 

そこでベザトールSRの登場です。ベザトールSRは糖質や脂質の代謝に関与している核内受容体の1つPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)のうちPPARαとPPARγに作用します。

 

PPARαに作用することでLPLの合成が促されます。これによりカイロミクロンとVLDLの代謝が促進されトリグリセリドを低下させることができます。またPPARαはHDLの構成成分であるApoA-1、ApoA-2というタンパク質も増加させるため、HDLが増加します。

 

一方PPARγに作用するとアクトスと同じ作用、つまり脂肪細胞の前段階、前駆脂肪細胞を小さい脂肪細胞に分化させるという事を行います。肥大化した脂肪細胞を分解して小さくすることでアディポネクチンの分泌が促進、PAI-1、TNF-αの分泌が抑制されます。

 

これによりインスリン抵抗性の改善が期待できるというわけですね。アディポネクチンなどについて知りたい方はアクトスの記事をお読み下さい。

 

常用量を用いた臨床試験では、LDL‒コレステロールを12~21%トリグリセリドを30~57%低下させ、HDL‒コレステロールを32~48%上昇させたと報告されています。トリグリセリドが高い場合はフィブラート系が第一選択となります。

ベザトールSRの副作用

 

注意が必要なのは横紋筋融解症です。これは骨格筋の細胞が壊死することで、筋肉の成分であるミオグロビンやクレアチンキナーゼが血液中や尿中に流出する病気です。

 

これらの成分により腎臓の尿細管が傷害され、急性腎不全を起こす可能性があります。また腎機能が低下していると薬の排泄が低下し、横紋筋融解症が発生する可能性が高まります。

 

ローコール等のスタチン系との併用により、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症が現れやすくなるため、腎機能が低下している方は原則禁忌です。

 

横紋筋融解症の初期症状としては

筋肉の痛み、手足のしびれ、こわばり、だるい、力が入らない、尿の色が赤くなる

などがあります。これは覚えておきましょう。

 

横紋筋融解症は服用後半年以内に出現しやすいと言われていますが、長期間服用後にいきなり出現する可能性もありますので、服用中の血液検査は必須です。

 

他の副作用としては肝機能障害があります。吐き気や食欲の低下、体のだるさ、黄疸、ASTやALT等の肝機能データの上昇などが報告されています。

ベザトールSRの注意事項

 

妊婦への安全性は確立されていません。動物実験(ラット)でベザトールSRを高用量投与した際分娩前後で母親動物の死亡が報告されています。またラットにおいて乳汁中への移行も報告されています。以上から妊婦、授乳婦の方は禁忌となっています。

 

また重篤な腎機能障害のある方はとなります。腎排泄型の薬剤であるため、血中濃度が上昇することで横紋筋融解症などの副作用が出現しやすくなります。目安は血清クレアチニン値が2.0mg/dL以上となります。

 

それではベザトールSRについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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