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アテディオ(バルサルタン・シルニジピン)の作用機序と副作用


今回は高血圧治療薬のアテディオについて解説します。

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アテディオとは?

 

商品名 一般名 分類
DIOVAN:ディオバン Valsartan(バルサルタン) ARB
ATELEC:アテレック Cilnidipine(シルニジピン) カルシウム拮抗薬

アテディオは上記2剤の合剤になります。名前の由来ですが、バルサルタンとシルニジピン(ATELEC)による心臓と腎臓、2つ(di)の臓器保護(organ protection)効果を期待して、下線部を組み合わせATEDIO:アテディオと命名されています。

 

主な作用は以下の2つです。

・アンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合するのを邪魔することで血圧を下げる
・血管の平滑筋細胞の中にカルシウムイオンが入るのを邪魔して血管を拡げることで、血圧を下げる

 

それではまず高血圧について解説していきます。

高血圧とは?

 

まず血圧についてお話します。血圧とは血(液)が血管の内側の壁を押す圧の事です。

 

一時的に血管に強い圧がかかる位なら問題にはなりません。しかし過度の圧力がかかる状態が長い間放置されると血管壁が圧力に抵抗して厚くなっていきます。つまり血管内が狭くなります。

 

すると更に圧がかかりやすくなり、血管が痛みます。そこにコレステロールなどが加わると更に血管壁が厚くなり、ますます血管内が狭くなります。

 

その結果血管が疲弊して弾力性がなくなることで硬くなり、またもろくなっていきます。これが動脈硬化です。

 

高血圧は自覚症状に乏しいため、気付いた時にはかなり動脈硬化が進行していることもあります。これがサイレントキラーと言われる所以です。

 

動脈硬化が進行すると血液の流れが悪くなることで血の塊、いわゆる血栓ができやすくなります。これが心臓の血管で起こると心筋梗塞、脳の血管で起こると脳梗塞を引き起こします。

 

またこの動脈硬化は腎臓にも悪影響を及ぼします。動脈硬化により腎臓の血管が狭くなると、体に不要な老廃物をろ過する機能が低下してしまいます。

 

また狭くなった腎臓の血管の血液の流れが悪くなると狭くなった先の部分の血圧が低下します。

 

すると腎臓は『血圧が低い!早く上げなければ!』と勘違いしてしまい、レニンと呼ばれる酵素を多く出すようになります。

 

作用機序の部分でお話しますが、レニンは血圧を上げる原因となる物質を作り出しますので更に高血圧が進行する。本当に悪循環を作り出してしまうのです。

 

症状がないからと高血圧を侮ってはいけません!今までお話したような合併症を予防するためにも、血圧は適正に管理する必要があります。

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アテディオの作用機序と特徴

バルサルタンの作用機序

まず以下の図を見て下さい。

レニンアンジオテンシンアルドステロン系

キニン・カリクレイン系レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系のまとめになります。いずれも血圧や水、電解質を調節するシステムだと思って頂ければと思います。

 

先ほどお話したレニンですが、腎臓の傍糸球体細胞という部分から分泌されます。レニンはアンジオテンシノーゲンという物質をアンジオテンシンⅠという物資に変換する酵素です。

 

アンジオテンシンⅠは次にACE(アンジオテンシン変換酵素)によりアンジオテンシンⅡという物質に変換されます。この反応にはキマーゼという酵素も関与しています。

 

そしてアンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合すると、血管平滑筋収縮、Na再吸収、アルドステロンの分泌が促され、血圧が上昇します。一方、AT2受容体に結合すると、血管平滑筋が弛緩したり、Na排泄が促されます。つまり血圧が下がります。

 

ここで多くの方は「だったらAT2受容体にだけ結合すればいいんじゃない?」こう考えるかと思います。

 

そこでバルサルタンの登場です。

 

バルサルタンはAT1 受容体に結合します。するとアンジオテンシンⅡがAT1受容体に結合できなくなります。その結果血管平滑筋の収縮などが抑えられ血圧が下がるのです。

 

更にバルサルタンは腎保護作用があることがわかっています。腎臓の糸球体に入る血管を輸入細動脈、糸球体から出て行く血管を輸出細動脈と呼びますが、バルサルタンは両者を拡張する作用を持ちます。

 

これにより腎臓の糸球体の血圧(糸球体内圧)が低下し、腎臓を保護する効果が期待できるのです。

 

また心保護作用もあります。バルサルタンは血管の拡張と体液量の減少により、前負荷と後負荷を軽減する作用を持ちます。これにより心臓の負担が軽くなり、心肥大抑制効果が期待できるのです。

前負荷と後負荷について

例えば心臓に戻ってくる血液の量が多いと心臓にとってどうでしょうか?その分多くの血液を送り出す必要が出てくるため、たくさんの酸素が必要になり心臓に負担がかかりますよね。これを前負荷といいます。

この時心臓の前の静脈を拡げればどうでしょう?心臓に戻ってくる血液の量が減る(プールされる)ため、送り出す血液量も減る、つまり心臓の負担が軽くなりそこまで酸素を消費しなくてもよくなります。これを前負荷の軽減といいます。

次に心臓が血液を送り出す時に動脈が狭いとどうでしょうか?相当な力が必要になる=多くの酸素が必要になることが想像できますよね。これを後負荷といいます。

そこで動脈を拡げてあげるとそこまで力を入れなくても多くの血液を送り出すことができるようになり、酸素の消費量も減ります。これを後負荷の軽減といいます。

シルニジピンの作用機序

血管は平滑筋と呼ばれる筋肉からなり、その筋肉が収縮すると血圧が上がり、伸びると血管が拡がることで血圧が下がります。

 

この血管平滑筋の収縮、拡張に関与しているのがカルシウムイオンです。平滑筋細胞にはカルシウムイオンの出入口であるカルシウムイオンチャネルという部分があります。

 

細胞内にカルシウムイオンが入ると血管が収縮し血圧が上がる。ならばカルシウムイオンが細胞内に入らないようにしてあげればいいですよね?

 

そこで登場するのがシルニジピンです。

 

シルニジピンは血管平滑筋のL型カルシウムイオンチャネルに結合し、カルシウムイオンが細胞内に入るのを邪魔します。これにより血管の収縮が抑えられ血圧が下がるのです。

 

またシルニジピンは血管平滑筋に存在するL型カルシウムチャネルに加え、交感神経終末に存在するN型カルシウムチャネルも阻害するという特徴があります。

 

N型カルシウムチャネルはカルシウムイオンの流入によりノルアドレナリンを放出します。ノルアドレナリンは血管平滑筋のα1受容体に結合して血管を収縮させ、血圧を上昇させます

 

また心臓のβ1受容体に結合すると心拍数が上昇します。更に腎臓のα1受容体に結合すると腎臓の血管を収縮させ血流が悪くなってしまいます。

 

シルニジピンによりノルアドレナリンの過剰な放出が抑えられることでこれらを改善できることがわかりますね。

 

反射性頻脈が少ないとされているのもこれが理由です。反射性頻脈とは例えば降圧薬を服用して急に血圧が下がると血圧を上げようとして、交感神経末端よりノルアドレナリンが放出され、心拍数が上昇することを指します。

 

また腎保護作用も期待できます。腎臓の糸球体に入る血管を輸入細動脈、糸球体から出て行く血管を輸出細動脈と呼びますが、シルニジピンはその両方を拡張する作用を持ちます。

 

これにより腎臓の糸球体の血圧(糸球体内圧)が低下し、腎臓を保護する効果が期待できるのです。これがシルニジピンはこの作用から第四世代カルシウム拮抗薬とも呼ばれています。

アテディオの副作用

バルサルタンの副作用

主な副作用はめまい、頭痛、腎機能障害、高カリウム血症、血管(性)浮腫など。高カリウム血症はアルドステロンの分泌が減少する事により起こります。

 

アルドステロンは副腎皮質で作られるホルモンで、腎臓でナトリウムの再吸収、カリウムの排泄を促す作用を持ちます。これがバルサルタンにより抑えられますのでカリウムの量が増えるのです。

 

続いて血管(性)浮腫。これも注意が必要です。原因はハッキリしていません。症状としてはのど、舌、唇、皮膚などがいきなり腫れてしまうなどがあります。

 

特にのどが腫れると呼吸ができなくなる可能性がありますので、ちょっとでも違和感を感じたら病院を受診するようにしましょう。

シルニジピンの副作用

主な副作用はめまい、ふらつき、頭痛、動悸、ほてり、顔面紅潮など。これらは血管の拡張により引き起こされます。他に便秘、浮腫(むくみ)、歯肉肥厚などが現れる場合もあります。

 

歯肉肥厚の発生機序について簡単に説明しておきましょう。

 

シルニジピンによりカルシウムイオンの細胞内流入が邪魔されると、歯肉の線維芽細胞でコラーゲンの分解が邪魔されてしまい、歯肉が増殖して腫れてしまいます。これが歯肉肥厚です。歯肉肥厚は口の中を清潔に保つことで多少は予防することができます。

アテディオの注意事項

 

アテディオは妊婦又は妊娠している可能性のある方には禁忌となっています。理由として妊婦の羊水が減少したり、妊娠期間、分娩時間の延長、胎児の奇形・死亡の可能性があるからです。

 

もう一点、糖尿病患者様には併用禁忌の薬剤があります。それはラジレス(一般名:アリスキレン)です。両者の併用により血圧が下がり過ぎたり、腎機能低下、高カリウム血症などの有害事象が出やすくなるためです。

 

またシルニジピンは肝臓の代謝酵素CYP3A4で代謝されるのですが、グレープフルーツやスウィーティー、ザボンなど一部の柑橘系に含まれるフラノクマリンという成分に注意が必要です。

 

フラノクマリンは肝臓の代謝酵素CYP3A4の働きを邪魔する作用を持ちます。つまり服用中にグレープフルーツ等を摂取すると血中濃度が上昇し、血圧が下がり過ぎる可能性があるのです。

 

アテディオ服用中は可能ならばグレープフルーツやスウィーティー等(ジュース含む)は摂取しないようにしましょう。仮にこれらを摂取した場合、酵素の働きが復活するには3~4日程度かかります。

 

ちなみにレモンやバレンシアオレンジ、温州みかん、かぼすにはフラノクマリンは含まれていないとされています。日常的に柑橘系を食べている方はこちらで我慢して下さいね。

 

それではアテディオについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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