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アリセプト(ドネペジル)の作用機序と副作用|仮説と併用可能薬|認知症

老夫婦

今回は認知症治療薬コリンエステラーゼ阻害剤アリセプトについて解説していきます。

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アリセプトとは?

 

では名前の由来からいきますね。”Ari”は”Alzheimer(アルツハイマー)”から、”cept”は”アセチルコリンレセプター(receptor:受容体)”に由来。両者を組み合わせてaricept(アリセプト)と命名されました。一般名はドネペです。

 

作用を短くまとめると『アセチルコリンの分解を抑制し、アセチルコリンの量をすことで脳内の情報伝達をスムーズにする』となります。これだけではわかりずらいのでもう少し詳しく見ていきます。

認知症とは?

 

アリセプトの作用機序を説明する前に認知症についてお話します。認知症とは何らかの原因で脳細胞が破壊されることにより、脳の働きが徐々に低下し、日常生活に支障が生じる程度まで症状が重くなった状態をいいます。

 

認知症は引き起こす原因によりアルツハイマー型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症などに分類されますが、ここではその中で最もよくみられるアルツハイマー型認知症についてお話ししていきます。

アルツハイマー型認知症

アルツハイマー型認知症の原因は未だ完全に解明されていませんが、以下のようなメカニズムにより発症すると考えられています。

アミロイド仮設

私達の脳内では、βアミロイドという異常タンパク質が作られているのですが、中性エンドペプチダーゼという酵素により分解されるため、通常蓄積はしません。

 

しかし何らかの原因で中性エンドペプチダーゼの量が減ったり、作用が弱くなるとβアミロイドがどんどん増えていき、やがて塊を形成します。

 

この塊は老人斑と呼ばれます。老人斑は毒性が強く、周囲の神経細胞が死滅します。この一連の流れをアミロイド仮説といいます。

タウ仮説

次にタウ蛋白のリン酸化が起こるのですが、まずはタウ蛋白について説明していきましょう。細胞の形を決定する細胞骨格の一つに微小管と呼ばれる中空の筒状の構造物があります。

 

タウ蛋白はこの微小管に結合して細胞骨格を安定化させる作用を持ちます。そのためタウ蛋白は微小管結合タンパクと呼ばれます。また微小管は細胞内の成分の通り道にもなっています。

 

このタウ蛋白がリン酸化されると微小管との結合が離れてしまいます。その結果微小管が壊れてしまい、細胞骨格が不安定となるため細胞死を引き起こすと考えられています。

 

またリン酸化されたタウ蛋白同士が集まって塊を作ります。これを神経原線維変化と呼びます。タウ蛋白はリン酸化されると毒性を持ち、細胞死を引き起こします。これをタウ仮説といいます。

コリン仮説

続いて神経細胞の末端はシナプスと呼ばれる構造を持ちます。神経細胞同士はくっついておらず、数万分の1mm離れており、この隙間をシナプス間隙といいます。

 

シナプスから神経伝達物質『アセチルコリン』がシナプス間隙に放出され、それが次の神経細胞に到達することで情報が伝達するのです。神経細胞が死滅すると、シナプスから放出されるアセチルコリンの量が減ってしまいます。

 

その結果脳内の情報伝達が上手くいかなくなり、記憶力の低下を引き起こします。これがアルツハイマー型認知症です。ちなみにこれをコリン仮説といいます。

 

これらは未だ解明されていないため、全て仮説となっているのです。

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アリセプトの作用機序と特徴

 

上のアルツハイマー型認知症の発症の流れを見ると、治療薬としては以下のようなものが考えられますよね。

1.βアミロイドの合成阻害or分解促進
2.タウ蛋白のリン酸化防止or脱リン酸化
3.アセチルコリンの合成促進or分解抑制

 

アリセプトは3のアセチルコリンの分解を抑制する薬になります。アセチルコリンはアセチルコリンエステラーゼという酵素により分解されてしまうのです。

 

だったらそのアセチルコリンエステラーゼの働きを邪魔してあげればアセチルコリンの量を増やすことができますよね。これがアリセプトの作用機序になります。

 

ただ先ほどのアルツハイマー型認知症の説明ではアセチルコリンって最後の最後で出てきましよね?順番としては「神経細胞が死滅 → アセチルコリンが減少」となります。

 

神経細胞の死滅を抑制、つまりアミロイド仮説とタウ仮説の部分で作用する薬があればいいのですが、現段階ではまだ発売されておりません。

 

アリセプトはコリン仮説の部分に作用する薬です。減ったアセチルコリンを増やすだけで、認知症そのものを改善する薬ではありません。あくまで対症療法だということです。

※対症療法とは直接の原因を改善するのではなく、表面上の症状のみ改善したり、軽くすることを意味します。ちなみに対症療法の反対を原因療法といいます。

 

アリセプトは『進行を若干遅らせる』『症状を一時的に軽くする』薬だと認識する必要があります。

 

アリセプトの用法・用量は以下のようになっています。

用法及び用量

アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1~2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。

レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1~2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。

アリセプトの添付文書より引用

コリンエステラーゼ阻害剤で「軽度~高度のアルツハイマー型認知症」の患者様に使用できるのはアリセプトだけです。「レビー小体型認知症」の適応があるのもアリセプトだけです。

 

またアリセプトは通常3mgから開始します。この理由は吐き気の副作用が強いからです。

 

アリセプトの作用によりアセチルコリンが増えることで嘔吐中枢が刺激され、吐き気を引き起こします。そのため最初の1~2週間程度は3mgとし、慣れた段階で5mg、10mgへと徐々に増量していくのです

アリセプトの副作用

 

嘔気、嘔吐、食欲不振などの消化器系の副作用がメインです。またアセチルコリンには膀胱を収縮する作用がありますので頻尿がみられる場合もあります。ただ逆の尿閉もみられますが、これについてはまだ原因がわかっていません。

 

またアセチルコリンの量が増えることでドパミンとのバランス関係が崩れ、ふるえや運動機能の低下などパーキンソン病のような症状が現れることもあります。他にも心不全などの副作用報告もあり、服用するのは高齢者が多いため十分注意する必要があります。

他の認知症治療薬との併用について

 

併用可能な認知症治療薬ばNMDA受容体拮抗薬のメマリーのみです。他に認知症治療薬としてレミニール、イクセロン、リバスタッチなどがありますが、いずれもコリンエステラーゼ阻害剤のため併用はできません。

 

それではアリセプトについては以上とさせて頂きます。最後まで読んで頂きありがとうございました。

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